短短數(shù)載，伴隨知識、技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)化臨床診療的發(fā)展，分子檢測領(lǐng)域發(fā)生革命性的變化。現(xiàn)在，對于所有的實(shí)體瘤患者來說，寬泛的分子譜分析幾乎是必不可少的。新藥物被批準(zhǔn)基于分子檢測而不是腫瘤原發(fā)組織。分子檢測方法也發(fā)生了同樣的變化，幾年前對患者進(jìn)行的測試在今天可能已經(jīng)不再完整與準(zhǔn)確。與所有快速變化一樣，醫(yī)療服務(wù)者可能會迅速落后或努力尋找最新的知識與技術(shù)來源以確保他或她為患者提供最佳診療。這篇綜述提供了分子譜分析/精確醫(yī)學(xué)的最新技術(shù)、實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，并展望未來。感嘆下這詞，迅速落后，活到老學(xué)到老呀～
關(guān)鍵詞：生物標(biāo)志物，腫瘤，基因表達(dá)譜，藥物靶點(diǎn)，靶向治療，分子譜，突變，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，測序分析
分子檢測
在過去的幾年里，對患者腫瘤的全面分子分析在各種癌癥中得到廣泛研究，導(dǎo)致了一門新學(xué)科的發(fā)展，即“個性化”或“精準(zhǔn)”醫(yī)學(xué)。分子分析正在成為大多數(shù)晚期疾病患者的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，有效補(bǔ)充了根據(jù)腫瘤的起源器官、組織學(xué)和分期制定標(biāo)準(zhǔn)化療或治療方案的歷史治療模式。這種方法使腫瘤學(xué)家能夠重新組織他們對癌癥的思考方式，并根據(jù)腫瘤發(fā)生的基因組驅(qū)動因素提出治療建議。在某些情況下，這產(chǎn)生顯著的積極結(jié)果，包括完全緩解，甚至在治療難治性疾病的情況下，患者及其家屬都感到高興。
分子分析領(lǐng)域發(fā)展迅速，現(xiàn)在正將注意力從一些小的、預(yù)測性的、特定于疾病的、基于證據(jù)的“點(diǎn)菜”測試轉(zhuǎn)移到更廣泛的panel組合測試，以測量大量“基因或基因產(chǎn)物”的水平或變化。這些基因組變化可以作為治療應(yīng)答的預(yù)測生物標(biāo)志物（表示腫瘤和患者的結(jié)果/對特定治療的反應(yīng)）和患者的預(yù)后（描述先天性腫瘤侵襲性，與患者的生存率一致，無論接受何種治療）。越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，其靶向藥物正在被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于臨床治療?？茖W(xué)進(jìn)步與技術(shù)進(jìn)步手牽著手，緊密相連，從而改善治療選擇。藥物和伴隨診斷都獲得FDA批準(zhǔn)，也引起醫(yī)療支付和醫(yī)療保險等關(guān)注。同時考慮到現(xiàn)在檢測方法的局限性和區(qū)別為助力腫瘤治療，區(qū)分胚系和體系變異尤為重要，如最新的胰腺癌BRCA胚系檢測。
分子檢測方法學(xué)
分子分析評估取樣自患者腫瘤活檢樣本或血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞的DNA，RNA，蛋白。DNA水平的改變未必會導(dǎo)致生物學(xué)功能改變，所以有必要進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和蛋白組水平的檢測。大量數(shù)據(jù)的處理需要生物信息學(xué)分析處理與整合，幫助分析和釋意生物學(xué)數(shù)據(jù)，選擇出特定基因突變和特定治療之間的關(guān)聯(lián)。目前主要的檢測技術(shù)如下：
DNA和RNA：PCR，ISH，F(xiàn)ISH，CISH，NGS
蛋白質(zhì)：IHC
臨床診療中批準(zhǔn)的生物標(biāo)記物檢測（基于NCCN指南推薦總結(jié)）
MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定：MMR系統(tǒng)失活，高頻移碼突變，MMR基因如MLH1，MSH2，MSH6或PMS2胚系突變，導(dǎo)致遺傳性林奇綜合癥。但80%為散發(fā)，主要因MLH1啟動子區(qū)高甲基化狀態(tài)所致。目前在高M(jìn)SI在24種原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)，這類患者對IO治療敏感。FDA批準(zhǔn)默家的K藥用于不可切活轉(zhuǎn)移性的MSI－H或dMMR實(shí)體瘤。O藥2017年FDA快速審批通道，2018獲批12歲以上的MSI－H或dMMR的CRC。隨后獲批聯(lián)合ipilimumab治療這一人群。
MSI檢測方法和推薦
MSI－H各瘤種頻率
NTRK
這個原癌基因家族成員有NTRK1/NTRK2/NTRK3，盡管在常見的腫瘤如NSCLC，CRC，頭頸部腫瘤，甲狀腺癌，膀胱癌等大概比例在1%，其在成人罕見腫瘤和兒童腫瘤常見。這三個基因NTRK1/NTRK2/NTRK3分別編碼TRKA，TRKB和TRKC，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等瘤種活性升高，可以作為Larotrectinib精準(zhǔn)治療人群。Larotrectinib是口服高選擇TRK抑制劑，2018年11月FDA批準(zhǔn)用于兒童和成人不可切或轉(zhuǎn)移的NTRK融合但是不存在已知耐藥突變的實(shí)體瘤。這是繼K藥后的第二個基于基因組特征的泛瘤種藥物。還有一個TRK抑制劑Entrectinib雖然在2017被FDA授予突破療法但是目前尚未獲批適應(yīng)證。
NTRK主要瘤種頻率
胚系改變和檢測
基因突變可能是胚系或體系，胚系嘛，生下來就是遺傳來了，體系主要是發(fā)生在腫瘤組織的，但是僅僅檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤樣本存在突變也可能是胚系改變，所以還需要進(jìn)一步取正常樣本如血細(xì)胞或皮膚的DNA檢測后確認(rèn)下，常見的體系突變需要進(jìn)一步胚系確認(rèn)的基因變異如下表。
瘤種特異性的生物標(biāo)識物，這個學(xué)習(xí)吧，主要瘤種上表了～
肺癌
結(jié)直腸癌
胃癌食管癌
胰腺癌（BRCA，治療推薦應(yīng)該是在2019ASCO后，適應(yīng)證還沒批）
前列腺癌（BRCA，ATM兩個PARP抑制劑有突破療法認(rèn)證，適應(yīng)證還沒批）
子宮內(nèi)膜癌
卵巢癌
乳腺癌
中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
肉瘤
頭頸部腫瘤
不同瘤種生物標(biāo)志物頻率
生物標(biāo)記物匹配的精準(zhǔn)治療藥物
腫瘤籃子試驗(yàn)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
NCI-MATCH， ASCO-TAPUR，EORTC-SPECTA
right team，right method，right marker，right treatment？
咖啡館整理一小天，my eyes～
