2018年11月27日（美國時間26日），FDA加速批準 Bayer 和Loxo Oncology 共同開發(fā)的泛癌種靶向藥 Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。通俗的理解就是：不管什么種類的癌癥（組織/細胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進行治療。
這一重磅新藥的上市消息，經(jīng)一些自媒體以“重大突破！昨日，美國FDA正式上市光譜抗癌藥，治愈率高達75%”為題發(fā)布，迅速在朋友圈刷屏。
本文通過『十問十答』的形式，讓大家更多的了解 NTRK 靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息。
首款泛癌種靶向藥『拉羅替尼』獲批
此次批準是基于larotrectinib（拉羅替尼）在多項臨床試驗中的表現(xiàn)：
1、今年2月新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）發(fā)表三項安全性和有效性臨床研究結(jié)果，對于年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療總體有效率為75％。（肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌）
2、今年10月ESMO年會上公布的最新數(shù)據(jù)：在55名可以用 RECIST 標準衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達到80%的客觀緩解率（ORR）。
larotrectinib在多種癌癥類型中的表現(xiàn)都非常好
下面，我們通過『十問十答』的形式，讓大家更多的了解 NTRK 靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息：
1、larotrectinib（拉羅替尼）是口服還是注射？
答：拉羅替尼是第一個口服、針對不同腫瘤NTRK基因融合的兒童和成年人都可以用的泛癌種靶向藥。
2、什么是NTRK？為什么一會叫NTRK，一會叫TRK？
答：簡單說，NTRK是基因名稱，TRK是蛋白名稱（NTRK基因編碼了TRK蛋白）。
神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，簡稱NTRK）家族包括TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達 。
3、為什么NTRK融合被認為是泛癌種的致癌及因素？
答：3個TRK蛋白很少在神經(jīng)組織外表達，但是3個基因融合導致的3個TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認為是泛癌種的致癌因素（致癌基因）。
總的來說，NTRK基因的融合促進了腫瘤的形成，NTRK基因融合將導致NTRK基因家族成員（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與另一個不相關(guān)的基因融合在一起。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號級聯(lián)反應，驅(qū)動TRK融合腫瘤的擴散和生長。
其中NTRK基因的3'部分發(fā)生了包含催化酪氨酸激酶域、與相關(guān)基因5'部分的內(nèi)框融合，驅(qū)動基因表達，促進蛋白二聚體化等變化，這與ALK和ROS1基因融合的致癌原理類似。
TRK蛋白可與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，進而誘導TRK受體二聚體化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信號放大和傳導。
4、我們知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制劑的原理是什么呢？
答：TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性！
TRK抑制劑在激酶域發(fā)揮作用
5，如果NTRK是泛癌種靶點，那么NTRK基因融合的發(fā)病率是多少？
答：雖然NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的，但是某些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅(qū)動的。相反，在比較常見的癌癥組織中，如肺癌和結(jié)直腸癌，NTRK融合的頻率遠低于5%。雖然如此，但是對不同的腫瘤腫瘤患者進行NTRK檢測帶來的治療將是有益的，并且可以發(fā)現(xiàn)潛在的致癌基因突變。
所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為：0.21%；（對11,116患者的統(tǒng)計）
在罕見的腫瘤類型中更常見，包括先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；
其他成人和兒童癌癥發(fā)病率低，包括腦癌（膠質(zhì)母細胞瘤 [2.8%]，膠質(zhì)母細胞瘤瘤，星形細胞瘤），結(jié)腸癌，膽管癌，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。
6，除了拉羅替尼，還有其他的TRK抑制劑嘛？
答：有的，主要分為三種：
1、TRK特異性抑制劑；
2、TRK/ALK/ROS1特異性抑制劑，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA認定為突破性治療療法；
3、可能針對TRK融合的非特異性 TKIs。
7，針對NTRK的臨床試驗有哪些呢？
答：截至到2018年4月份，所開展的針對NTRK融合的臨床試驗有：
8、拉羅替尼獲批了，它是否會有伴隨診斷產(chǎn)品呢？NTRK融合的檢測方法有哪些？
答：當然會有啦~ K藥作為首款泛癌種免疫藥物，擁有 Dako 22C3作為其伴隨診斷產(chǎn)品，拉羅替尼怎么可能會沒有呢？不然多“有失身份”??！
早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，將通過戰(zhàn)略合作為Larotrectinib開發(fā)并推廣用于泛癌特征分析的伴隨診斷，合作計劃將使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。
目前關(guān)于NTRK融合的檢測方法主要有兩種：
1、基于組織學的NGS檢測方法：一些商業(yè)上可用的多基因 panel 可以檢測NTRK融合；
2、pan-TRK的 IHC 檢測方法：IHC仍處于臨床研究階段，沒有商業(yè)上可用的診斷試劑盒：
9、這個神奇的泛癌種靶向藥物（拉羅替尼）到底有強大??？我想看看一些成功的案例，畢竟眼見為實
答：好的，沒問題！滿足你的好奇心！下面分享三個不同癌種不同融合的案例：
1，1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：
2，1例嬰兒纖維肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：
3，1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：
10、larotrectinib（拉羅替尼）會不會跟其他TKIs一樣，服用一段時間之后產(chǎn)生耐藥啊？
答：會的，而且肯定會！
科學家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，拉羅替尼的耐藥機理和EGFR情況類似，主要是靶點本身（NTRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥的新突變。
上圖上半部分，這位耐藥患者嘗試LOXO-195新藥后，腫瘤再次快速縮小，用藥4周后，腫瘤負擔減少了38%，繼續(xù)治療顯示腫瘤負擔減少了58%，上圖下半部分顯示治療2周后，新發(fā)的耐藥突變位點G595R已經(jīng)檢測不到，到目前治療已經(jīng)6個月了，治療效果依然很好，未見有新的耐藥位點出現(xiàn)。LOXO-195已經(jīng)被FDA批準正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。
