嘉賓介紹：Nicholas J. Vogelzang, MD: Dr Vogelzang; Bernard Escudier, MD: Dr. Escudier
Dr Vogelzang：大家好，我是 Nick Vogelzang，來自于內華達州立大學醫(yī)學院的教授，也是西南泌尿生殖腫瘤學組的副主席。我的主要工作就是在綜合腫瘤中心內進行腫瘤學的研究。
在我身邊的這位是來自于巴黎 Gustave Roussy 研究所的 Bernard Escudier，他是世界上首屈一指的腎臟腫瘤專家。今天我們要討論的主要內容是在 ASCO 2014 上發(fā)布的關于腎細胞癌的研究。
Bernard，在腎細胞癌的領域內您發(fā)表了第一個演講，您能否為我們描述一下這個基因標記研究？
在局灶性腎細胞癌中預測復發(fā)
Dr. Escudier：我們研究的目的在于確定是否能預測局灶性腎臟腫瘤的復發(fā)，我們所應用的基因標記是由 Cleveland 的基因研究團隊所發(fā)現的。這個團隊也研發(fā)了針對乳腺癌、結腸癌和前列腺癌的 Oncotype DX。
讓我們來看一下這個基因標記。我們預先設定了基因，并取了其中的 16 個（11 個為腫瘤基因，另有 5 個為參考基因）。我們納入了 600 多名患者，根據強烈預示復發(fā)風險的基因我們驗證了復發(fā)評分，如果出現了 25unit 的增加，那么復發(fā)風險增加了 4 倍。這一結果令人滿意。
Dr. Vogelzang：希望這一預測是有效的。您評論到結果還沒有經活檢驗證，因此對于在經過手術治療之后的腎細胞癌患者而言如果其風險較差的話，那我們所能做的工作有限。我們所能做的僅僅是如果我們知道某些患者的風險較差，那我們只能讓他們參加到臨床研究中去。
Dr. Escudier：如果我們知道患者的復發(fā)風險很低，那我們就會減少對患者的掃描數。這存在一系列的應用指證，如果同時有輔助藥物的治療的話，效果會更好。
Dr. Vogelzang：另一個有趣的研究是關于預后水平和診斷水平的 GWAS 研究。您能評價一下由 Dr Motzer 所進行的研究嗎？
Dr. Escudier：這是一個非常有趣和復雜的研究，主要探討腫瘤的基因組學，以及是否能預測某一特定藥物的有效性和安全性。他們所做的工作是觀察了來自于 COMPARZ 研究和其他 3 個研究的一組患者，這些患者或接受帕唑帕尼治療，或接受舒尼替尼治療。
在我看來，該研究得到的結果極為復雜，應用于臨床工作還為時過早，他們發(fā)現的一些基因涉及安全問題。他們的結果可以預測治療給肝臟帶來的毒性反應，以及帕唑帕尼治療的有效性，但是由于在研究中接受帕唑帕尼治療的患者更多，所以研究結果并不能反映舒尼替尼治療帶來的效果。
但是這個研究是同類型研究中的第一個。所以我們要判斷這個研究是否有用。Martin Voss 評價到這個研究非常有趣，但是尚不能推廣應用，我也贊同他的觀點。
基因標記能預測藥物的有效性和安全性嗎？
Dr. Vogelzang：當我應用舒尼替尼和帕唑帕尼時，我總是會考慮到它們特殊的不良反應，如高血壓、甲狀腺功能減退、皮疹或腹瀉，我認為這是患者的遺傳風險。
Dr. Escudier：如果我們能在患者接受治療之前，就可以選擇他們的藥物治療方案，這必定是我們所關心的，這部分是出于安全性原因（如某名患者不應該接受帕唑帕尼和舒尼替尼治療）另一部分是由于我們知道某名患者更適合于其他的藥物治療。
Dr. Vogelzang：這是一個非常理想的狀態(tài)。
Dr. Escudier：尤其是現在可供選擇的血管內皮生長因子受體抑制劑為數眾多，藥物的競爭極為激烈。
Dr. Vogelzang：似乎存在一種遺傳因素決定著患者的治療方案。比如由于骨髓抑制的存在，日本人很少使用舒尼替尼，在日本阿西替尼的應用更為廣泛。
Dr. Escudier：確實如此，患者人群不同，藥物所表現出來的毒性特征也不同。
Dr. Vogelzang：令我驚訝的正是它的無表現。
Dr. Escudier：帕唑帕尼的確表現出些許的不同，但是舒尼替尼沒有表現出不同。在過去由于單核苷酸多態(tài)性的存在，我們僅關注到單核苷酸多態(tài)性與既往報道的是否存在不同，并沒有發(fā)現存在一致表現的，因此，結果仍然懸而未決。
在既往接受過 Nivolumab
Dr. Vogelzang：去年和今年的重磅新聞是在腎細胞癌患者中應用 nivolumab 治療。我們都參加了 Dr Moteze 的演講，他研究中的受試者為既往接受過舒尼替尼和帕唑帕尼治療的患者（很多患者同時接受 mTOR 抑制劑治療），研究中探討了不同劑量的 nivolumab 的療效。您從演講中得到了怎樣的信息？
Dr. Escudier：我從該演講中得到了很多信息。首先，他們所采用的治療方案和既往不同，3 周方案和 2 周方案比較，這意味著我們目前仍然無法確定我們應該采用的治療時間。其次，雖然研究者從其預先設定的 3 個劑量中選擇了一個，但是對于這些藥物我們并不清楚其劑量效果。第三，無進展生存期和腫瘤體積縮小并不是評價治療效果的最理想指標。
該研究尤為引人注意的是，與既往的 3 期臨床研究相比，其總體生存期更長。這是一個很好的信號，也有可能是受試者的選擇標準不同。
Dr. Vogelzang：這些患者通常接受的是三線治療，GOLD 研究指出，三線治療的無進展生存期和二線治療的無進展生存期和總體生存期類似。他們的總體生存期大于 18 個月。
Dr. Escudier：雖然有一組受試者的總體生存期為 25 個月，這一結果令人興奮，但是考慮到該組的受試者僅有 50 人，所以我們要對這一結果謹慎判斷。我從演講中得到的另一個信息是 nivolumab 單藥治療是極為安全的。
Dr. Vogelzang：確實如此。對于無法應用 PD-L1 或 PD-1 抗體的臨床醫(yī)生而言，這個藥物極具應用前景。
Dr. Escudier：的確如此。一旦患者對一線治療無效，我們就讓他們參加臨床研究。對于這個藥物我們仍有諸多疑問，目前仍有很多聯合研究正在進行過程中。在美國，有很多渠道可以參加到研究中，所以我鼓勵患者參加到研究中。
Nivolumab
Dr. Vogelzang：今晨 Dr Hammers 報道了他進行的一個 1 期研究，該研究將 nivolumab 和 ipilimumab 聯合應用。Ipilimumab 是一種我們所熟悉的藥物。你想為我們簡述一下演講的要點么？
Dr. Escudier：在他們所進行的大型 1 期臨床研究中，研究者以兩種不同的劑量聯合 nivolumab 和 ipilimumab 治療，大劑量 nivolumab 聯合小劑量 ipilimumab，或是小劑量 nivolumab 聯合大劑量 ipilimumab。這是一個相對小規(guī)模的研究，共納入了 42 例受試者，每組 21 人。反應率在 50% 的范圍內。
Dr. Vogelzang：那這些患者是新確診的患者呢？還是既往接受過舒尼替尼治療的患者？
Dr. Escudier：這些都是新確診的患者。研究結果令人振奮，雖然對治療的反應時間并不是很長，但是仍有很多患者仍在治療過程中，因此我們目前要仔細對待結果。目前我們對這些受試者的生存期并不知曉。第二點是這種治療方案的毒性反應較大。
Dr. Vogelzang：Ipilimumab 的毒性反應是就是腹瀉、腹瀉、腹瀉。
Dr. Escudier：的確，將接受大劑量 Ipilimumab 治療和小劑量 Ipilimumab 治療的患者相比，約有 70% 的患者會出現 3/4 級的不良反應事件，因此，他們不適宜繼續(xù)進行治療。
在 4mg Nivolumab 和 1mg Ipilimumab（小劑量）的聯合治療方案中，研究者指出該方案所帶來的毒性反應是可以接受的，但是仍有 25% 的患者存在 3/4 級不良反應事件（在經選擇的患者群體中）。因此我懷疑如果擴大患者群體，不良反應率還將進一步增加。這些結果雖然驚人，但是也只是臨床預實驗的結果。
Dr Hammers 指出 BMS 將進行大型的 3 期臨床研究（針對一線治療），我對數據充滿興趣，但是對于患者持焦慮和懷疑態(tài)度。
Nivolumab
Dr. Vogelzang：在由 Dr Amin 所發(fā)表的一篇摘要中，他們也進行了一項一線治療，但是他們研究的是舒尼替尼或帕唑帕尼聯合 Nivolumab 治療，是這樣嗎？
Dr. Escudier：他們的確進行了這樣一個研究，但并不全是一線治療，因為接受舒尼替尼治療的患者也能接受帕唑帕尼聯合 Nivolumab 治療，反之亦然。因此，在嚴格意義上說，這并非是純粹的一線治療。在舒尼替尼組他們又擴展了隊列。他們也報道治療存在較高的反應率——稍高于 40%，這個結果不錯。
治療的毒性反應較多的表現為肝臟毒性反應，尤其在舒尼替尼組中。由于存在 4 個劑量限制性毒性反應，他們暫停了帕唑帕尼組的治療。雖然這一應對可能略有草率，但是他們仍然停止了帕唑帕尼組的治療，并擴大了舒尼替尼組。治療帶來了反應時間的延長，但仍具有較大的毒性反應。
Dr. Vogelzang：在美國，有一個研究正在進行之中，該研究比較了舒尼替尼和 Genentech PD-L1 制劑。我被研究的數據所震撼，但是仍然懷疑治療是否能廣泛應用。
Dr. Escudier：PD-L1 與 PD-1 略有不同。它們的活性不同。在腎細胞癌中，有一個正在進行的 2 期隨機研究，不久之后，它可能升級為 3 期隨機研究，該研究主要針對 PD-L1 聯合貝伐單抗與舒尼替尼之間的療效比較。從該研究中，我們能獲得一系列的信息，這是一個有吸引力的治療選擇，它促使我們針對患者設計臨床研究。
Dr. Vogelzang：對于醫(yī)師而言，你會鼓勵他們對患者提出參加免疫治療研究的建議么？
Dr. Escudier：我讓很多患者都參與了研究?；颊呦矚g這些藥物，它們是安全的藥物。聯合治療是另一個問題，但是聯合治療仍然是安全的，一些患者對聯合治療反應良好。我肯定你也看到過這些患者。這一治療很容易實施?，F在的問題是關于聯合。
Dr. Vogelzang：希望美國 FDA 或 EMA 能在不久的將來能給予明確的信息。
Dr. Escudier：PD-L1 是一種令人興奮的藥物。
非透明細胞腎細胞癌
Dr. Vogelzang：讓我們簡要看一下最后的 2 篇摘要。今天 Dr Tannir 所做的演講是關于非透明細胞腎細胞癌的，他對舒尼替尼和依維莫斯的療效進行了比較。研究納入了 70-80 例患者。你所得到的信息是什么？因為這是在臨床工作中常見的病種。
Dr. Escudier：的確如此，我們的患者中約有 15%-20% 為非透明細胞腎細胞癌。首先，這類患者具有極大的異質性。該研究的魅力在于根據非透明細胞疾病進行分組，評論認為我們不需要針對非透明細胞的病例設計研究。
Dr. Vogelzang：他認為我們應該繼續(xù)關注乳頭狀腫瘤，而不是關注所有的病變類型。
Dr. Escudier：乳頭狀腫瘤是最常見的一種類型。那么，Dr Tannir 向我們傳遞的信息是什么呢？首先，我們目前所擁有的藥物在非透明細胞腎細胞癌中的活性并不高，此外，我們需要在這種組織學分類中進行新的治療策略的測試。第二，在我們現有的藥物中，舒尼替尼可能是最佳的選擇。
Dr. Vogelzang：換句話說，在這類患者中舒尼替尼的療效要由于依維莫斯。
Dr. Escudier：是這樣的，雖然我不清楚為什么會造成如此大的區(qū)別，但是舒尼替尼的效果確實略勝于依維莫斯。
免疫治療在膀胱癌中也具有應用前景
Dr. Vogelzang：我們接下來將視線轉向膀胱癌。您在膀胱癌領域進行過怎樣的研究？因為我是作者之一，所以想聽一下你的想法。
Dr. Escudier：首先，在膀胱癌的治療中，我們看到了一個有趣的新的治療方案。這來自于 PD-L1 研究，你講對此做出評價。1 期研究中，我觀察到 2 個患者的數據令我震驚，我很高興研究的結果是陽性的。你們發(fā)現了什么？
Dr. Vogelzang：我對 12 名患者進行了治療，Tom Powles 發(fā)表了研究數據。我們共有 68 例患者，這一樣本量是相當大的。我們沒有觀察到副反應事件的發(fā)生，患者對治療的反應率約為 50%?，F在我必須承認的是這一部分患者是相對比較健康的患者，但是具有肝轉移的患者的結果就沒那么好了，但是存在肺轉移的患者的結果也很好。
有趣的是，Genentech 同時檢測了腫瘤 PD-L1 和免疫細胞 PD-L1 的水平，發(fā)現免疫細胞 PD-L1 水平似乎預示著哪類患者會得益于治療。
Dr. Escudier：免疫細胞的獲得較腫瘤細胞容易。
Dr. Vogelzang：是的，但是鑒于存檔的標本的存在（并非在 1 年或以內進行檢測），我仍然對研究結果持懷疑態(tài)度。
Dr. Escudier：你是否認為與現有的化療方案比較，上述治療方案會成為一線方案？
Dr. Vogelzang：他們正在開展納入 300 至 400 例患者的 2 期研究，這些患者中約有 100 人是既往沒有接受過治療且不適于接受鉑類藥物治療，其他的患者是既往接受過鉑類藥物治療。他們也考慮了輔助治療和不可經手術治療的局部晚期腫瘤患者（如高級別的乳頭狀腫瘤）。
Dr. Escudier：對于我們的聽眾而言，這是否意味著前述的藥物即將可用于臨床？
Dr. Vogelzang：并非如此，在未來的兩年內我們有望看到新的藥物。
Dr. Escudier：還需要 2 年？我還以為在 6 個月內就行了呢。
Dr. Vogelzang：沒有那么快。
再次感謝今天出席的各位觀眾。這里是 2014 ASCO 的現場，由我和 Dr Escudier 為您發(fā)回的報道。再次感謝您的參加，Bernard。
Dr. Escudier：也非常感謝你，Nick。
編輯： 蓉蓉
