盡管治愈晚期腎細胞癌（RCC）是一個不斷追求的目標(biāo)，但是有很多治療方案可供選擇，能明顯改善長期預(yù)后。在過去的幾年里，一些新的聯(lián)合療法已經(jīng)被批準(zhǔn)用于一線治療，還有一些目前正在試驗中。 目前，對于患有中等或低風(fēng)險疾病患者的護理標(biāo)準(zhǔn)是IO （ 骨髓內(nèi)輸液 ）藥物組合，如ipilimumab(Yervoy ，伊匹單抗)/nivolumab(Opdivo，納武單抗)，或IO/TKI（ 酪氨酸激酶抑制劑 ）組合，如pembrolizumab (Keytruda ，帕博利珠單抗)/axitinib (Inlyta， 阿西替尼 )。 根據(jù)在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(ESMO) 2020年虛擬大會和2021年癌癥研討會上提交的數(shù)據(jù)，中等或低風(fēng)險患者也可以接受cabozantinib (Cabometyx，卡博替尼)/nivolumab（納武單抗）進行一線治療。 新口服TKI藥物已成功地與 IO藥物聯(lián)合應(yīng)用。第一批IO藥物包括nivolumab （納武單抗）、pembrolizumab （帕博利珠單抗）和avelumab （Bavencio，阿維魯單抗 ）正在與口服藥物聯(lián)合使用。 # 01 Ipilimumab/Nivolumab（伊匹單抗/納武單抗） FDA于2018年批準(zhǔn)了伊匹單抗/納武單抗聯(lián)合療法，用于晚期、中等或低風(fēng)險腎癌的一線治療。
伊匹單抗/納武單抗是第一個在此領(lǐng)域顯著改善患者整體生存率的IO組合，它也改變了對轉(zhuǎn)移性腎癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療的選擇。 它確實改善了治療效果，使患者活得更長，沒有病情惡化的時間更長。 # 02 Pembrolizumab/Axitinib（帕博利珠單抗/阿西替尼） FDA于2019年批準(zhǔn)了帕博利珠單抗/阿西替尼聯(lián)合用于晚期腎癌的一線治療。
與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗/阿西替尼聯(lián)合療法使得臨床療效顯著提高。 # 03 Axitinib/Avelumab（阿西替尼/ 阿維魯單抗 ） FDA于2019年批準(zhǔn) 阿西替尼/ 阿維魯單抗 聯(lián)合療法 用于晚期腎癌(RCC)的一線治療。這是首個用于腎癌一線治療的PD-L1抗體+靶向聯(lián)合療法。
隨著隨訪時間的延長， 與舒尼替尼相比，聯(lián)合用藥表現(xiàn)出療效優(yōu)勢。 聯(lián)合用藥組中午總生存期為19.2個月，而舒尼替尼組為19.3個月。聯(lián)合用藥組的中位無進展生存期為16.8個月，舒尼替尼組為15.2個月。 # 04 Nivolumab/Cabozantinib（納武單抗/卡博替尼） 2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗/卡博替尼組合方案 用于一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者 。 與 舒尼替尼 相比，聯(lián)合用藥組患者的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）均得到了顯著改善。納武單抗聯(lián)合卡博替尼耐受性良好。
# 05 Pembrolizumab/Lenvatinib（帕博利珠單抗/樂伐替尼） 盡管帕博利珠單抗/樂伐替尼 組合方案尚未獲得FDA批準(zhǔn)；但是，2021年泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會 公布的數(shù)據(jù)令人鼓舞。 組合方案緩解率效果非常好，在所有療效終點均有改善。 客觀緩解率為71%，相比之下，樂伐替尼/依維莫司組和舒尼替尼組的客觀緩解率分別為53.5%和36% ；完全緩解率為16.1%，樂伐替尼 /依維莫司組為9.8%，舒尼替尼組為4.2%。
IO和VEGF-TKI都是腎癌治療的重要類別，但自身免疫性疾病患者不應(yīng)使用雙重IO聯(lián)合治療。建議對患有嚴(yán)重自身免疫性疾病的患者，使用單一IO或VEGF-TKI藥物。 轉(zhuǎn)移性非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)患者的數(shù)據(jù)更有限，這些患者只占腎細胞癌患者的一小部分。根據(jù)一線治療類型對患者的預(yù)后進行比較：基于IO單一療法或聯(lián)合療法，VEGF-TKI單一療法，或mTOR抑制劑單一療法。數(shù)據(jù)顯示，對于晚期轉(zhuǎn)移性非透明細胞腎細胞癌患者，一線IO治療效果最好。 #01 Ipilimumab/Nivolumab和Cabozantinib（伊匹單抗/納武單抗和卡博替尼） PDIGREE試驗(NCT03793166)正在評估伊匹單抗/納武單抗和卡博替尼對中?；虻臀Ｍ该骷毎I細胞癌患者的療效。
這項適應(yīng)性3期臨床試驗是基于ipilimumab/nivolumab（伊匹單抗/納武單抗）誘導(dǎo)的，在3個月結(jié)束時，對療效進行評估。完全緩解的患者則單獨接受納武單抗治療，疾病進展的患者單獨接受卡博替尼治療。所有其他患者隨機接受納武單抗單獨治療或聯(lián)合卡博替尼進行治療。研究人員將在該試驗中研究最佳藥物排序。這項重要的研究，旨在根據(jù)伊匹單抗/納武單抗的標(biāo)準(zhǔn)來衡量治療效果。 #02 Ipilimumab/Nivolumab/Cabozantinib（伊匹單抗/納武單抗/卡博替尼） 在COSMIC-313研究(NCT03937219)中，患者隨機接受4個劑量的三聯(lián)療法，包括伊匹單抗/納武單抗/卡博替尼或伊匹單抗/納武單抗/安慰劑，隨后是納武單抗/卡博替尼或納武單抗/安慰劑。
伊匹單抗/納武單抗是IO/TKI領(lǐng)域強大的競爭對手。所以TKI的加入會有什么效果，讓我們拭目以待。 PROBE試驗(NCT04510597)正在探索在標(biāo)準(zhǔn)免疫治療中加入細胞還原性腎切除術(shù)的效果。轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者隨機接受4個周期的免疫聯(lián)合治療，單獨治療或隨后進行細胞減滅性腎切除術(shù)。 對當(dāng)前試驗的一種批評是，這些研究并沒有只納入中等或低風(fēng)險疾病患者，通常也包括有良好風(fēng)險的疾病患者。 另一個問題是，在像CheckMate 9ER和CLEAR這樣的研究中，對照組使用的是一種相當(dāng)無效的老式藥物——舒尼替尼。幸運的是，這一進程已經(jīng)開始。根據(jù)轉(zhuǎn)移性腎癌的3期臨床試驗，研究人員正在逐步淘汰舒尼替尼。 由于缺乏如何對這些新藥物進行最佳排序的數(shù)據(jù)，治療測序?qū)⑹且粋€更加重要的問題。藥物的最佳排序是這個領(lǐng)域的發(fā)展方向，現(xiàn)在我們擁有太多與一線治療相關(guān)的選擇，特別是對中等和低風(fēng)險疾病。 未來的研究將包括使用聯(lián)合療法而不是單一藥物的對照組?？紤]到兩種藥物聯(lián)合使用的可靠數(shù)據(jù)，將患者隨機分配到單藥TKI（酪氨酸激酶抑制劑）作為對照組是不道德的。 研究還將繼續(xù)尋找與特定基因異常相關(guān)的腎癌的治療方法。目前，還沒有發(fā)現(xiàn)腎癌分子的致命弱點。雖然在大多數(shù)透明細胞腎癌病例中，VHL腫瘤抑制基因缺失或失活，但如何糾正其對細胞的功能影響目前尚不清楚。 雖然還有很多工作要做，但隨著免疫療法和新型靶向療法的出現(xiàn)，腎癌治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。這對 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 來說是一個非常激動人心的時刻！ 參考資料
1.FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor-risk advanced renal cell carcinoma. FDA. Updated April 16, 2018. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/2P30clt 2.FDA approves pembrolizumab plus axitinib for advanced renal cell carcinoma. FDA. Updated April 22, 2019. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/3lwyWHZ 3.FDA approves avelumab plus axitinib for renal cell carcinoma. FDA. Updated May 15, 2019. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/3eTI3RQ 4.Dizman N, Philip EJ, Pal SK. Genomic profiling in renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2020;16(8):435-451. doi:10.1038/s41581-020-0301-x
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