病例 1，男，57 歲，因突發(fā)言語不清飲水嗆咳伴四肢活動(dòng)不靈 1 個(gè)月入院。既往高血壓病史 10 余年，未規(guī)律服藥。1 個(gè)月前患者無明顯誘因突然出現(xiàn)言語不清，飲水嗆咳同時(shí)伴四肢活動(dòng)不靈，右側(cè)重，不能行走。癥狀漸加重至言語不能，吞咽受限。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予鼻飼流質(zhì)，輸液等治療（具體不詳），癥狀穩(wěn)定為進(jìn)一步康復(fù)治療轉(zhuǎn)來我院。
入院查體：血壓 142／92mmHg（1mmHg＝0.133kPa），心率 82 次／min，律規(guī)整，未聞及早搏及雜音，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音及痰鳴音。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神不振，言語不能，高級智能檢查不合作，右側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌不能，右側(cè)上下肢肌力 0~1 級，左側(cè)上下肢肌力 3~4 級，肌張力增高，腱反射活躍，右側(cè) Babinski 征（＋），左側(cè) Babinski 征（±）。
診斷為橋腦梗死并肺部感染，經(jīng)抗感染等對癥治療以及肢體康復(fù)訓(xùn)練（作業(yè)療法、物理療法）、吞咽障礙訓(xùn)練 2 周，坐位平衡達(dá)到 2 級，一人扶助下可完成由坐到站，不能邁步行走，足離地困難。左側(cè)肢體痙攣明顯，改良 Ashworth 評分（Modified Ashworth Scale,MAS）：左側(cè)屈肘肌 1 級，左側(cè)小腿三頭肌 1＋級，右側(cè)肱二頭肌 2 級，右側(cè)小腿三頭肌 2 級。
經(jīng)給予口服抗痙攣藥物替扎尼定治療 1 個(gè)月，劑量由 6mg／d 逐漸加量到 12mg／d，效果不佳，患者反而出現(xiàn)頭暈、嗜睡等癥狀。經(jīng)臨床評價(jià)及患者經(jīng)濟(jì)條件評價(jià)，決定給予局部注射肉毒毒素 A，因痙攣范圍較大，決定加大肉毒毒素的用量，右上下肢分別注射 200U 和 400U。
選擇右屈肘肌及屈指肌、右下肢內(nèi)收肌群、伸膝肌及小腿三頭肌、脛后肌、長屈肌。先采用表面電極在體表找到最敏感的收縮明顯的部位，局部十字標(biāo)注作為注射點(diǎn)，再通過針電極有標(biāo)注的注射點(diǎn)進(jìn)針尋找運(yùn)動(dòng)點(diǎn)注射；深部肌肉直接接絕緣電極針穿刺進(jìn)入肌肉后尋找運(yùn)動(dòng)點(diǎn)。
藥品稀釋方法：國產(chǎn)衡力每支 100U，用生理鹽水稀釋成 2ml，稀釋成 5U／0.1ml。注射劑量：大塊肌肉選擇 4~6 個(gè)注射點(diǎn)，小塊肌肉選擇 1~2 個(gè)注射點(diǎn)，每點(diǎn)注射稀釋液的量＜0.5ml，即肉毒毒素 10~25U。
病例 2，男，48 歲，因車禍傷及頭部、胸部及腿部 2 個(gè)月為求進(jìn)一步康復(fù)治療由 ICU 轉(zhuǎn)入。查體：神志清，精神可，言語尚流利，高級智能減退，以記憶力、定向力減退為主，雙眼球外展受限，雙眼視力減退，60cm 可數(shù)手指。
雙上肢肌力 4 級，活動(dòng)時(shí)伴細(xì)顫，左下肢近端肌力 2 級，遠(yuǎn)端 0 級，雙上肢張力正常。右下肢近端肌力 1 級，遠(yuǎn)端 0 級，肌張力增高，Ashworth 分級雙側(cè)股四頭肌均為 3 級，雙側(cè)內(nèi)收肌 2~3 級。
顱腦 MRI 示腦外傷后改變、腦積水。診斷：腦外傷、多發(fā)肋骨骨折、左股骨骨折術(shù)后、急性化膿性脊髓炎?；颊呓?jīng)常規(guī)康復(fù)治療 3 個(gè)月，坐位平衡達(dá)到 2 級，1~2 人輔助下完成由坐到站，拄四點(diǎn)助行器站立，不能邁步，雙側(cè)髂腰肌肌力 2~3 級，通過繃帶牽拉 2 人幫助可行走 3~5m，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)內(nèi)收明顯，不典型剪刀步態(tài)。
屈膝受影響，由站立到坐位困難。給予凱萊通 2~4mg tid 口服，出現(xiàn)明顯的嗜睡、血壓降低不良反應(yīng)，即停用。遂給予雙下肢內(nèi)收肌、股四頭肌肉毒毒素 A 注射，左右各 300U。藥物稀釋方法及注射方法同病例 1。
兩例患者經(jīng)上述治療，在肉毒毒素 A 局部注射后 3~7d 其痙攣肢體肌肉運(yùn)動(dòng) MAS 評分開始改善。在注射后 2、4 周，其 MAS 評分、功能性步行能力量表 functional ambulation category,FAC) 評分均較前有顯著的改善。
討論
20 世紀(jì) 60 年代，美國科學(xué)家就成功地制備了 A 型肉毒桿菌毒素，并用于肌肉張力性疾病的治療。隨后加拿大一位眼科教授發(fā)現(xiàn)肉毒毒素在麻痹肌肉神經(jīng)的同時(shí)也可使眼部皺紋消失，于是開始應(yīng)用于美容行業(yè)。此后，肉毒毒素正式用于臨床，應(yīng)用于斜視、眼肌痙攣、面部抽搐、痙攣性斜頸及痙攣性發(fā)聲困難等疾病，均取得了良好的效果。迄今，國外報(bào)道已可用于 50 余種病癥的治療。
肉毒毒素通常是由神經(jīng)毒素和血凝素組成的復(fù)合形式存在。肉毒毒素 A 的純品是一種易溶于水的白色晶體粉末，但穩(wěn)定性較差，因受熱、機(jī)械力和氧的作用而降解?？稍诘蜏叵麻L期貯存而不失活性，若污染了的食物和水源，其毒性可保持?jǐn)?shù)天乃至 1 周，因其不被胃腸液所破壞，易經(jīng)消化道中毒。
業(yè)已闡明，在體內(nèi)肉毒毒素特異性的與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后通過內(nèi)轉(zhuǎn)作用使囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了乙酰膽堿的釋放。同時(shí)毒素與突觸前膜結(jié)合，還阻斷了神經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道，從而干擾了細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)以觸發(fā)胞吐和釋放乙酰膽堿的能力。
乙酰膽堿釋放的抑制，有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)唱肌肉接頭部位特別敏感，引起隨意肌松弛麻痹，而呼吸肌麻痹是致死的主要原因。肉毒毒素 A 是世界上最毒的物質(zhì)之一，1g 就能毒死數(shù)萬人。
經(jīng)過近 30 年的臨床應(yīng)用，充分證明了肉毒毒素 A 注射的安全性。它對人的半致死量為 40IU／kg。其最大用量目前國內(nèi)專家共識為 600U。進(jìn)針刺破血管偶爾發(fā)生出血或血腫；大劑量、反復(fù)注射可能會(huì)引起免疫復(fù)合物疾病。因此，肉毒毒素 3 個(gè)月內(nèi)避免重復(fù)注射。有報(bào)道稱短期內(nèi)可以重復(fù)注射，但 1 周內(nèi)其藥效往往還未完全顯現(xiàn)，短期內(nèi)重復(fù)注射有過量的風(fēng)險(xiǎn)，因此我們不主張此做法。
極少數(shù)患者可發(fā)生過敏，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克，但其發(fā)生率極低。本研究報(bào)道二例腦損傷肌痙攣患者肉毒毒素 A 的注射劑量均達(dá)到專家共識的最大劑量，但離半數(shù)致死量仍相差很遠(yuǎn)，未造成不良反應(yīng)，并取得了更好的臨床效果。因此，臨床工作中，我們可根據(jù)患者病情需要、經(jīng)濟(jì)情況及預(yù)計(jì)臨床效果，合理調(diào)節(jié)肉毒毒素的用量，盡量使用最小的劑量達(dá)到最佳的治療效果，使其更好地為臨床及患者服務(wù)。
編輯： qianqian
