星期三
2019年6月26日
前列腺癌指南
目錄
手術原則（PROS-E）
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盆腔淋巴結清掃
●擴大PLND發(fā)現(xiàn)轉移的可能性大約是局限PLND的2倍。擴大PLND能夠給出更為完整的分期，可能治愈一些存在微小轉移病變的患者，因此在實施PLND時首選擴大PLND。
●擴大PLND手術包括切除所有帶淋巴結的組織，其區(qū)域邊界前為髂外靜脈，側為盆腔側壁，中為膀胱壁，后為盆腔底部，遠側為庫柏氏韌帶，近側為髂內動脈。
●列線圖顯示的淋巴結轉移可能性<>
●PLND可采用開放手術、腹腔鏡、或機器人技術來完成。
根治性前列腺切除術
●對于所有可以通過手術完全切除、預期壽命≥10年且不存在因嚴重合并癥而禁忌行擇期手術的臨床局限性前列腺癌患者，根治性前列腺切除術（RP）都是一個適合的治療選擇。
●由大型醫(yī)學中心中RP手術經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行的手術一般預后結果更好。
●腹腔鏡和機器人輔助PR是經(jīng)常采用的方法。對于經(jīng)驗豐富的醫(yī)生，這些方法可取得與開放式手術相當?shù)男Ч?/p>
●RP可能出現(xiàn)大量失血，但使用腹腔鏡或機器人輔助可減少出血，或者當采取開放性手術時小心處置背靜脈叢和前列腺周邊血管可減少出血。
●通過保留超出前列腺尖部的尿道以及避免傷及遠端括約肌結構控尿功能，可以減少尿失禁的發(fā)生。保留膀胱頸可能降低發(fā)生尿失禁的風險。吻合口狹窄增加發(fā)生長期尿失禁的風險。
●術后勃起功能的恢復與進行RP時的年齡、術前勃起功能、以及海綿體神經(jīng)的保留程度直接相關。用神經(jīng)移植物來替代切除的神經(jīng)并未顯示出有獲益。早期恢復勃起功能可能會改善后期恢復。
●補救性RP是一些經(jīng)過高度篩選的EBRT、近距離放療或冷凍療法后局部復發(fā)但無轉移的患者的一個治療選擇；但其并發(fā)癥（如尿失禁、勃起功能喪失、吻合口狹窄）發(fā)生率高，手術應由在補救性RP方面具有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生來進行。
雄激素去勢治療原則 (PROS-F)
PROS-F,1/5
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用于臨床局限性（N0M0）前列腺癌的ADT
●強烈反對在臨床試驗外行RP前的新輔助ADT。
●ADT不應作為單一療法用于臨床局限性前列腺癌，除非存在根治性局部治療的禁忌癥（如預期壽命≤5年和合并癥）。在這些情況下，如果是高風險組或很高風險組前列腺癌，ADT可能是一種可接受的替代方案。
●在一些適合放療的患者中，放療前（新輔助）、放療期間（同步）和/或放療后（輔助）接受ADT治療可延長生存期。治療選擇方案包括：
?單獨使用LHRH激動劑
?戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
?LHRH激動劑（如上述）+第一代抗雄激素
?尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺
?LHRH拮抗劑
?地加瑞克
●短程（4-6個月）和長程（2-3年）新輔助、同步、和/或輔助ADT研究均采用完全雄激素阻斷。是否有必要加入一種抗雄激素仍需要進一步研究。
●到目前為止，在單純采用高劑量（150mg）抗雄激素藥物比卡魯胺進行ADT的最大規(guī)模的隨機臨床試驗中，疾病的復發(fā)時間推遲但生存期沒有改善；然而，需要更長時間的隨訪。
用于有區(qū)域淋巴結轉移（N1M0）的前列腺癌的ADT
●預期壽命>5年的N1M0期前列腺癌患者可以和NOMO期患者一樣（如上述）使用“EBRT+新輔助、同步、和/或輔助ADT”治療，或者可以單獨使用ADT治療或使用阿比特龍治療。使用阿比特龍治療的同時應服用類固醇，根據(jù)所用阿比特龍的配方，口服潑尼松5mg qd或口服甲基強的松龍4mg bid（阿比特龍聯(lián)用甲基強的松龍是2B類證據(jù)）。阿比特龍與某種類固醇聯(lián)用出現(xiàn)進展后，不應給予阿比特龍加另一種類固醇。
●在低脂肪早餐后給予250mg/天劑量的阿比特龍加潑尼松，可以作為隔夜禁食后給予1000mg/天劑量的替代方案。這種給藥方式可以節(jié)省費用，從而減輕經(jīng)濟負擔并改善依從性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
●單獨使用ADT或聯(lián)用阿比特龍的選擇方案包括：
?睪丸切除術
?單獨使用LHRH激動劑
?戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
?LHRH激動劑（如上述）+第一代抗雄激素
?尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺
?LHRH拮抗劑
?地加瑞克（2B類證據(jù)）
?睪丸切除術+阿比特龍
?LHRH激動劑（如上述）+阿比特龍
?LHRH拮抗劑（如上述）+阿比特龍
●在一項隨機臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，PR后發(fā)現(xiàn)淋巴結陽性的患者立即并持續(xù)使用ADT與推遲接受ADT對比，能顯著改善總體生存期。因此，這類患者應當考慮立即使用LHRH激動劑、LHRH拮抗劑（LHRH拮抗劑是2B類證據(jù)）或行睪丸切除術。 連續(xù)ADT的許多副作用在ADT上隨時間累積。許多因持續(xù)使用ADT發(fā)生的不良反應隨ADT用藥時間的推移而蓄積。
PROS-F,2/5
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用于RP或EBRT后M0 PSA持續(xù)/復發(fā)前列腺癌的ADT
（用于MO去勢初治前列腺癌的ADT）
●對于根治性治療后PSA水平升高作為唯一癌癥證據(jù)的患者，其使用ADT的時機受到PSA變化速度、患者焦慮程度、ADT的短期和長期副作用、以及患者潛在并發(fā)癥的影響。
●這些患者中大多數(shù)有好的預后（預期壽命15年），但絕對PSA水平、PSA水平變化速率（PSADT）、以及接受根治性治療時的初始分期、分級和PSA水平是估計預后的最佳指標。
●較早使用ADT可能優(yōu)于延遲使用ADT，雖然早期和晚期的定義（即PSA水平為多少）仍存在爭議。由于早期使用ADT的益處尚不明確，治療應個體化直至有確定性的研究結果報告。對于PSADT較短（或PSA快速變化）但預期壽命長的患者，應當鼓勵其盡早接受ADT治療。
●一些患者在PSA持續(xù)/復發(fā)后適合接受補救治療, 見PROS-12和PROS-13。
●PSA倍增時間長（>12個月）和年齡較大的患者適合進行觀察。
●選擇接受ADT的患者應考慮行間歇性ADT。一項比較間歇性ADT和連續(xù)性ADT的三期試驗顯示，間歇性ADT在生存期上不遜于連續(xù)性ADT，而間歇性ADT組具有較好的生活質量。間歇性ADT組中死于前列腺癌的患者比連續(xù)性ADT組多7%，但是這被連續(xù)性ADT組中更多非前列腺癌死亡所抵消。一項非計劃中的亞組分析顯示，連續(xù)組中分級組4或5的前列腺癌患者的中位總體生存期為8年，比間歇組中的同類患者（6.8年）長14個月。
●ADT選擇方案包括：
?M0 RP PSA持續(xù)/復發(fā)：
?EBRT +/- 新輔助、同步、和/或輔助ADT [見用于臨床局限性(N0M0)前列腺癌的ADT]
?“M0 EBRT PSA持續(xù)/復發(fā)，TRUS-活檢陰性”或“補救性EBRT進展后M0 PSA 持續(xù)/復發(fā)”：
?睪丸切除術
?單獨使用LHRH激動劑
—戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
?LHRH激動劑（如上述）+第一代抗雄激素
—尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺
?LHRH拮抗劑
—地加瑞克
用于有遠處轉移的去勢初治前列腺癌的ADT
●ADT是轉移性前列腺癌患者治療的金標準。
●一項三期試驗對間歇性ADT和連續(xù)性ADT進行了比較，但該研究不能證明生存方面的非劣效性。然而，停止ADT后3個月，在間歇性ADT組中測量的關于勃起功能和心理健康的生活質量優(yōu)于連續(xù)性ADT組。
●此外，三項對隨機對照試驗的薈萃分析未顯示出間歇性ADT和連續(xù)性ADT之間的生存方面的差異。
●接受間歇性ADT時，特別是在停止治療期間，要求密切監(jiān)測PSA和睪酮水平以及可能需要行影像學檢查，并且患者可能需要在出現(xiàn)疾病進展征兆時轉為連續(xù)性ADT。
●用于M1期去勢初治前列腺癌患者的治療選擇方案：
?睪丸切除術± 多西他賽
?單獨使用LHRH激動劑± 多西他賽（如果在承重骨中存在轉移，必須給予第一代抗雄激素≥7天以預防睪酮Flare現(xiàn)象[或點火效應]）
?戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
?LHRH激動劑（如上述）+第一代抗雄激素± 多西他賽
?尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺
?LHRH拮抗劑±多西紫杉醇
?地加瑞克
?睪丸切除術+阿比特龍
?LHRH激動劑（如上述）+阿比特龍
?LHRH拮抗劑+阿比特龍
●在低脂肪早餐后給予250mg/天劑量的阿比特龍加潑尼松，可以作為隔夜禁食后給予1000mg/天劑量的替代方案。這種給藥方式可以節(jié)省費用，從而減輕經(jīng)濟負擔并改善依從性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
PROS-F,3/5
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用于MO或M1期CRPC的二線激素治療
●雄激素受體激活和自分泌/旁分泌雄激素合成是前列腺癌在ADT治療期間復發(fā)（CRPC）的潛在機制。因此，應用附加治療時，應通過持續(xù)給予LHRH激動劑或拮抗劑將睪酮維持在去勢水平（<50ng>
●一旦腫瘤開始對初始ADT治療耐藥，有多種可能提供臨床獲益的治療方案。根據(jù)常規(guī)影像學檢查是否有轉移的證據(jù)（M0期CRPC Vs.M1期CRPC）以及是否有癥狀，來確定可供采用的選擇。
●對于沒有癥狀或癥狀輕微的患者，可使用的二線激素治療方案包括：
?第二代抗雄激素
?阿帕他胺（用于PSADT≤10個月的M0期）
?恩雜魯胺（用于PSADT≤10個月的M0期或M1期）
?雄激素代謝抑制劑
?阿比特龍+強的松（僅適用于M1期）
?阿比特龍+甲基強的松龍（僅適用于M1期）
?其它二線激素療法適用于M0或M1）
?酮康唑
?酮康唑+氫化可的松
?第一代抗雄激素（尼魯米特、氟他胺或比卡魯胺）
?皮質類固醇（氫化可的松、潑尼松或地塞米松）
?DES或其它雌激素
?抗雄激素撤藥
●使用阿比特龍治療的同時應服用類固醇，根據(jù)所用阿比特龍的配方，口服潑尼松5mg qd或口服甲基強的松龍4mg bid。阿比特龍與某種類固醇聯(lián)用出現(xiàn)進展后，不應給予阿比特龍加另一種類固醇。
●在低脂肪早餐后給予250mg/天劑量的阿比特龍加潑尼松，可以作為隔夜禁食后給予1000mg/天劑量的替代方案。這種給藥方式可以節(jié)省費用，從而減輕經(jīng)濟負擔并改善依從性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
●如果在使用阿比特龍治療過程中出現(xiàn)疾病進展，不應使用酮康唑±氫化可的松。
●DES在任何劑量下都有心血管和血栓栓塞的副作用，但發(fā)生頻率是劑量和藥劑依賴性。DES應該以1mg/d開始，必要時加量，使血清睪酮達到去勢水平（<50ng>
●一項在PSADT≤10個月的M0期CRPC患者中進行的3期研究顯示，與安慰劑相比，阿帕他胺（240 mg /天）改善了無轉移生存的主要終點（40.5個月vs.16.2個月）。在第一次中期分析中，總生存率沒有顯著差異。不良事件包括皮疹（24％vs.5.5％）、骨折（11％vs.6.5％）和甲狀腺功能減退（8％vs.2％）。接受阿帕他胺治療的患者應使用骨支持。
●一項在PSADT≤10個月的M0期CRPC患者中進行的3期研究顯示，恩雜魯胺（160 mg/天）改善了無轉移生存的主要終點（36.6個月vs.14.7個月）。在第一次中期分析中，總生存率沒有顯著差異。不良事件包括跌倒和非病理性骨折（17％vs.8％）、高血壓（12％vs.5％）、主要不良心血管事件（5％vs.3％）和精神障礙（5％vs.2％） ）。接受恩雜魯胺治療的患者應使用骨支持。
●在一項在多西他賽化療前M1 CRPC情況下進行的隨機對照試驗中，與單用強的松相比，阿比特龍聯(lián)合低劑量強的松（5mg BID）能夠改善影像學無進展生存期（rPFS）、延長至開始化療的間隔時間、延長至疼痛出現(xiàn)或惡化的時間和延長至體能狀態(tài)下降的時間，并改善了總生存。這種情況下使用“阿比特龍+強的松”是1類推薦。使用阿比特龍時需要監(jiān)測的副作用包括：高血壓、低血鉀、周圍水腫、心房顫動、充血性心力衰竭、肝損傷和疲勞，以及ADT和長期使用皮質類固醇已知可能發(fā)生的副作用。
●在一項針對多西他賽初治的M1期CRPC患者的三期研究中顯示，恩雜魯胺（160mg/天）顯著改善了rPFS和總生存期。這種情況下使用恩雜魯胺是1類推薦。使用恩雜魯胺需要長期監(jiān)測的副作用包括：疲勞、腹瀉、潮熱、頭痛和癲癇（據(jù)報道在使用恩雜魯胺治療的患者中發(fā)病率為0.9%）。
PROS-F,4/5
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用于MO或M1期CRPC的二線激素治療（續(xù)）
●對于有癥狀的M1期CRPC患者，上面所列出的所有二級激素治療選項都是可選用的，但多西紫杉醇可能是初始使用的首選。阿比特龍和恩雜魯胺在未曾接受多西他賽治療情況下的隨機試驗均是在沒有癥狀或癥狀輕微的M1期CRPC患者中進行。相比多西他賽，這些藥物在該類患者中的疼痛緩解作用尚不明確。但是，兩種藥物均對曾接受多西他賽治療的患者具有姑息性療效。在未曾接受多西他賽治療的情況下，阿比特龍和恩雜魯胺均被批準使用，并且為1類推薦。這兩種藥物都適用于不適合使用多西他賽的患者。
●對于多西他賽治療過的M1期CRPC患者，隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺和“阿比特龍+強的松”能夠延長生存期。因此，每種藥物均為1類推薦。
●兩項隨機臨床試驗（STRIVE和TERRAIN）顯示，在未接受過治療的M1期CRPC患者中，恩雜魯胺160 mg/d對比比卡魯胺50 mg/d改善了無病進展期。因此，恩雜魯胺可能是這些患者的首選。然而，考慮到藥物的不同副作用特征和恩扎魯胺增加治療費用，在一些患者中仍然可以考慮使用比卡魯胺。
●關于這些藥物在多西紫杉醇前或多西他賽后序貫使用，尚缺乏基于證據(jù)的指導。
用于觀察中需要治療的患者的ADT
●對于觀察中出現(xiàn)進展的局限性疾病患者，治療選擇是LHRH激動劑或拮抗劑（LHRH拮抗劑是2B類證據(jù)）或行睪丸切除術。
優(yōu)化ADT
●LHRH激動劑或拮抗劑（藥物去勢）和雙側睪丸切除術（手術去勢）兩者同樣有效。
●對于有遠處轉移的患者，未證實聯(lián)合使用雄激素阻斷（藥物或手術去勢聯(lián)合一種抗雄激素藥物）更優(yōu)于單純使用去勢藥物。
●對于有明顯轉移且有可能因初期單純使用LHRH激動劑治療引起睪酮Flare現(xiàn)象（點火效應）而出現(xiàn)相關癥狀的患者，抗雄激素治療應當在LHRH激動劑之前使用或同步使用，并應當持續(xù)這種聯(lián)合用藥至少7天。
●抗雄激素單藥治療的有效性似乎不及藥物或手術去勢，因此不被推薦。
●無臨床資料支持非那雄胺或度他雄胺聯(lián)用雄激素阻斷。
●對于使用藥物或手術去勢后血清睪酮未獲得充分抑制（低于50ng/dL）的患者，可考慮使用其它激素治療（用雄激素、抗雄激素、LHRH拮抗劑或類固醇），盡管臨床獲益尚不明確。達到“去勢”的最佳血清睪酮水平尚未確定。
PROS-F,5/5
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監(jiān)測
●ADT可產(chǎn)生各種不良影響，包括潮紅、性欲減退、勃起功能障礙、陰莖和睪丸萎縮、肌肉萎縮和肌無力、疲勞、抑郁、脫發(fā)、骨質疏松、較高的臨床骨折發(fā)生率、肥胖、胰島素抵抗、血脂改變以及較高的糖尿病和心血管疾病風險。治療前應告知患者以及他們的醫(yī)務人員關于這些風險的信息。
●建議按照美國國家骨質疏松癥基金會（www.nof.org）對普通人群的指南來篩查和治療骨質疏松癥。美國國家骨質疏松癥基金會指南包括如下各項建議：1)補充鈣（每日1000-1200 mg，從飲食或補充劑攝?。┖途S生素D3（每日400-1000IU），以及2) 對于伴股骨頸、全髖或腰椎低骨量（通過DEXA檢測，T評分在-1.0～-2.5之間，骨質缺乏）和10年發(fā)生髖骨骨折的可能性≥3%或10年發(fā)生嚴重骨質疏松癥相關性骨折可能性≥20%時的年齡≥50歲的男性，給予附加治療?？墒褂檬澜缧l(wèi)生組織發(fā)布的名為FRAX?的算法來評估骨折風險。按照FRAX?算法，ADT應視為引起“繼發(fā)性骨質疏松癥”。無轉移的男性患者增加骨密度（骨折風險的一個指標）的治療方案包括：地諾單抗（60 mg SQ，每6個月一次）、唑來膦酸（5 mg IV，每年一次）和阿屈膦酸鹽（70 mg PO，每周一次）。
●對于FRAX?篩查結果顯示骨折風險增加的患者，開始治療前應進行基線DEXA掃描。國際臨床骨密度協(xié)會建議治療一年后行一次DEXA掃描隨訪，盡管對于監(jiān)測藥物治療有效性的最佳方法尚未有一致性意見。不推薦使用骨轉換的生化標記物來監(jiān)測療效。25-羥基維生素D的血清水平和每日平均膳食攝入維生素D的量將有助于營養(yǎng)學家制定針對具體患者的維生素D補充方案。當前尚無針對維生素D水平監(jiān)測頻率的指南。然而，對那些需要通過DEXA掃描進行監(jiān)測的患者，同時檢測血清維生素D水平是有意義的。
●地諾單抗（60 mg SQ，每6個月一次）、唑來膦酸（5 mg IV，每年一次）和阿屈膦酸鹽（70 mg PO，每周一次）可在ADT治療前列腺癌期間增加骨礦物質密度（這是骨折風險的指標）。如果絕對骨折風險提示需要使用藥物治療，建議使用地諾單抗、唑來膦酸或阿屈膦酸鹽。
●建議對接受ADT的男性患者進行篩查和干預，以預防/治療糖尿病和心血管病。這些疾病常見于老年人中，目前尚不確定接受ADT的患者與普通人群在糖尿病和心血管病的篩查、預防和治療策略上是否應有所差別。
END
