術(shù)后譫妄

（ Postoperative Delirium ）

Gregory L. Fricchione, M.D. Shamim H. Nejad, M.D. Justin A. Esses, M.D.

Thomas J. Cummings, Jr., M.D. John Querques, M.D. Ned H. Cassem, M.D.

George B. Murray, M.D.

（陳華譯，季建林校）

術(shù)后譫妄是一個(gè)診斷名稱(chēng)，在做出這個(gè)診斷的時(shí)候首先要排除其他疾病，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估、治療。只有排除了其他潛在病因才能給予有效的治療；另外，藥物也是導(dǎo)致譫妄的最常見(jiàn)原因之一。

病例 A ，男性， 50 歲，會(huì)說(shuō)英語(yǔ)的韓國(guó)人，以肩周痛為主訴來(lái)院就診。胸部 CT 檢查顯示，肺部有兩個(gè)團(tuán)狀陰影；穿刺活檢結(jié)果顯示，低分化非小細(xì)胞肺癌。頭顱磁共振成像顯示，未發(fā)現(xiàn)有占位病灶或轉(zhuǎn)移灶。

既往史與個(gè)人史：曾為丙型肝炎病毒感染者；很久以前曾有可卡因使用史。吸煙， 40 包 / 年；飲酒 3-4 次 / 周，但在有關(guān)酒精使用方面的 CAGE 問(wèn)卷回答均為 “ 否 ” 。

患者經(jīng)過(guò) 2 個(gè)周期的依托泊苷與順鉑 50/50 化療后，給予放療，位置是右上肺葉，之后做了右上肺葉和胸膜壁的切除術(shù)，術(shù)后患者能夠意識(shí)到自己住在醫(yī)院，并且感到手術(shù)部位非常疼痛并使用芬太尼和布比卡因硬膜外持續(xù)止痛。術(shù)后第二天，患者變得少言，不愿多與人交流并顯得容易激動(dòng)。此時(shí)停用硬膜外鎮(zhèn)痛，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。當(dāng)晚，患者突然無(wú)故大哭并企圖下床，為防意外發(fā)生，故予以約束保護(hù)。當(dāng)時(shí)考慮患者可能存在酒戒斷反應(yīng)故予以每 2 個(gè)小時(shí)靜脈注射勞拉西泮 1mg （共 4mg ）來(lái)治療 , 但激越癥狀并為好轉(zhuǎn)。后來(lái)予以氟哌啶醇 5mg 靜脈注射后有些療效，并請(qǐng)精神科會(huì)診協(xié)助處理。

患者體溫為華氏 100°F ，脈搏 135 次 / 分，血壓 160/ 90 mm Hg 。存在肢體不斷地扭動(dòng)、躁動(dòng)不安，試圖要擺脫約束保護(hù)。在與其交流時(shí)，他雖然試圖回應(yīng)，但使用的是其母語(yǔ) ---- 韓語(yǔ)，而且言語(yǔ)內(nèi)容零亂，似乎沒(méi)有能力對(duì)刺激作出回應(yīng)。四肢僵直并伴有震顫、肌陣攣，身體姿勢(shì)多變。

心電圖顯示：竇性心動(dòng)過(guò)速，矯正 QT 間期（ QT-c ）為 413msec 。病人的白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 5300 個(gè) /μl ，血紅蛋白濃度 6.6 g /dl ，平均紅細(xì)胞壓積 18.7 ％，平均體積（ (MCV) ） 94 fl 。血轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平是正常的，血鈉 134 mmol /l ，血鉀 3.8 mmol /l ，血氯 101 mmol /l ，碳酸氫根 27.4 mmol /l ，尿素氮 27mg/ dl ，肌酐 0.6 mg / dl ，血糖 126 mg / dl ，血鎂 1.4 meq /l ，白蛋白 4.0 g /dl ， pH 值為 7.42 。

動(dòng)脈血氧分析顯示，在經(jīng)鼻給氧 4L /min 狀態(tài)下： PO 2 分壓為 185 mm Hg ， PCO 2 為 44 mm Hg 。入院時(shí)病人的動(dòng)脈血中酒精含量水平為零，通過(guò)靜脈內(nèi)補(bǔ)液補(bǔ)充電解質(zhì)鉀、鎂，曾 2 次靜脈注射氟哌啶醇 5mg （間隔 30min ），患者安睡了一段時(shí)間。當(dāng)患者再次醒來(lái)時(shí)顯得較為平靜，但有定向力障礙，不能準(zhǔn)確地回答問(wèn)題。心率此時(shí)恢復(fù)到 90 次 / 分，收縮壓也下降到 130mmHg 。根據(jù)上述這些情況考慮患者不是酒戒斷反應(yīng)，逐步減量勞拉西泮（ 48h 內(nèi)停用）。

患者胸片及尿常規(guī)檢查均正常，血培養(yǎng)陰性。在接下來(lái)的 24h 內(nèi)，多次給予氟哌啶醇 5mg 靜脈注射 ( 共 6 次，合計(jì) 30mg) ，精神癥狀明顯改善?；颊吣苷_應(yīng)答提問(wèn)，不再試圖掙脫病床或拔出導(dǎo)尿管和監(jiān)測(cè)裝置的導(dǎo)線。在隨后的幾天，他可以與人正常交談。術(shù)后第 5 天患者感知功能、注意力、記憶力和思維過(guò)程逐步正?；３鲈簳r(shí)，其紅細(xì)胞壓積在 25 ％以上，術(shù)后第 8 天回家，并繼續(xù)抗癌治療。

“ 譫妄 ” 這個(gè)詞來(lái)自拉丁語(yǔ)“ delirare ”，其意為 “ 一反常態(tài) ” 。譫妄是一種急性腦病狀態(tài)，特點(diǎn)是伴有意識(shí)和認(rèn)知功能障礙，在疾病伴發(fā)軀體功能紊亂的時(shí)候會(huì)造成上述情況。譫妄是一種常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，在美國(guó)每年住院和手術(shù)治療的患者中約有 15%- 60% 患者發(fā)生譫妄，老年住院患者更多見(jiàn)（估計(jì)每年約有 200 余萬(wàn)人次會(huì)出現(xiàn)譫妄）。譫妄會(huì)導(dǎo)致患者其他相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率增加，以及住院時(shí)間延長(zhǎng)與認(rèn)知功能的減退。術(shù)后譫妄的發(fā)生率報(bào)道不一，約在 10 ％ ~51 ％左右，其中心臟外科術(shù)后發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高；在老年患者中大約有 15 ％至 53 ％的人會(huì)發(fā)生術(shù)后譫妄，有研究顯示在監(jiān)護(hù)病房的老年患者譫妄發(fā)生率可高達(dá) 80 ％。值得重視的是，術(shù)后發(fā)生的老年譫妄患者 6 個(gè)月內(nèi)的死亡率可高達(dá) 25 ％。

譫妄的病理生理與各種復(fù)雜的病因?qū)W基礎(chǔ)有關(guān)。如果可能的話，臨床處理的第一步是明確病因，治療潛在可能的病因。術(shù)后譫妄可能與麻醉誘導(dǎo)的血管舒張功能及高代謝的炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)，也與手術(shù)創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。術(shù)后譫妄的病程一般與其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度是基本一致的，相對(duì)短暫但波動(dòng)性大。

對(duì)于以激越行為為主要表現(xiàn)的術(shù)后譫妄治療主要是使用抗精神病藥物，多數(shù)情況下可以靜脈使用氟哌啶醇，尤其是對(duì)明顯興奮躁動(dòng)的患者。

本文作者將圍繞譫妄的診斷、危險(xiǎn)因素、病因?qū)W、病理生理，以及護(hù)理管理和治療等進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

鑒別診斷

譫妄是一種急性腦功能衰竭狀態(tài)，伴有認(rèn)知功能缺損與意識(shí)紊亂；但其認(rèn)知功能的缺失與患者既往病史不相吻合，并須排除進(jìn)行性癡呆的可能。譫妄的診斷一般需要有明確的軀體疾病和嚴(yán)重的病理生理功能紊亂證據(jù)。根據(jù) DSM-IV 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，譫妄的診斷需要符合： 1 ）意識(shí)障礙 ( 對(duì)環(huán)境認(rèn)識(shí)清晰度降低 ) ，伴隨注意力集中困難、注意持續(xù)或轉(zhuǎn)移能力減退； 2 ）認(rèn)知功能改變 ( 包括記憶力減退、定向力障礙、語(yǔ)言障礙 ) ，或存在知覺(jué)障礙和癡呆綜合癥； 3 ）病情在短期內(nèi)（通常幾小時(shí)到幾日）起伏變化大，可以在一天之中迅速?lài)?yán)重惡化。另外，譫妄還可以出現(xiàn)睡眠障礙（包括睡眠覺(jué)醒周期的改變）、精神運(yùn)動(dòng)性變化，以及神經(jīng)行為異常等癥狀。

以興奮躁動(dòng)為主要表現(xiàn)的譫妄特點(diǎn)是警覺(jué)性增高、對(duì)周?chē)h(huán)境高度警惕和明顯的激越躁動(dòng)不安；以精神活動(dòng)抑制為主要表現(xiàn)的譫妄則表現(xiàn)為不易喚醒、嗜睡和軟弱無(wú)力，因?yàn)闊o(wú)破壞性，通常癥狀不易早期被察覺(jué)。不過(guò)，有時(shí)患者可同時(shí)存在上述二種譫妄特點(diǎn)。情感穩(wěn)定性在譫妄患者中亦有改變，如憤怒、煩躁不安、淡漠和意志要求減退等表現(xiàn)。也可以出現(xiàn)精神病性癥狀，如交替出現(xiàn)的幻覺(jué)、妄想等，同時(shí)還可以發(fā)現(xiàn)有思維形式障礙。如果沒(méi)有自主功能的紊亂或感知覺(jué)的改變，通常又可稱(chēng)之為 “ 急性混沌狀態(tài) ” 。

對(duì)譫妄的鑒別診斷需要特別注意患者癥狀的背景資料：發(fā)作時(shí)間、軀體情況、神經(jīng)系統(tǒng)功能和精神檢查、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。常見(jiàn)體征為肢體擺動(dòng)和多發(fā)性肌陣攣；腦電圖為慢波及波幅增加（見(jiàn)于大多數(shù)非酒精戒斷性譫妄），如為三相波則提示可能為代謝性腦病 ( 如肝性腦病 ) ；床旁診斷檢查可采用畫(huà)鐘和書(shū)寫(xiě)試驗(yàn)。

住院治療的酒依賴(lài)患者會(huì)出現(xiàn)急性酒精戒斷癥狀，特別是手術(shù)后。一般由于腎上腺素皮質(zhì)激素的過(guò)度釋放而出現(xiàn)震顫、焦慮、多汗、心慌心悸和失眠等癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)有幻覺(jué)，當(dāng)出現(xiàn)戒斷性肌痙攣及酒精戒斷癥狀或震顫譫妄等表現(xiàn)時(shí)其死亡率為 1% 。一般來(lái)講，酒精戒斷癥狀會(huì)有發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、震顫、失眠、幻覺(jué)（主要是視覺(jué)，聽(tīng)覺(jué)，也有觸覺(jué)）、激越、焦慮、和痙攣，另外還可以有注意力下降、定向力障礙、認(rèn)知功能障礙和言語(yǔ)紊亂。酒精戒斷是術(shù)后譫妄鑒別的主要常見(jiàn)疾病，需要注意的是這兩者的癥狀有重疊。

老年癡呆和譫妄的鑒別往往有一定難度，因?yàn)橥砥诘睦夏臧V呆也可有意識(shí)障礙、激越和精神病性癥狀，不過(guò)，認(rèn)知功能障礙一般要先于譫妄發(fā)生。譫妄可以在老年癡呆表現(xiàn)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)，也可能以 “ 癡呆癥狀加重 ” 的形式出現(xiàn)，一般在老年癡呆患者中，其譫妄的發(fā)生率約 23%~ 89% 。

詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史有助于區(qū)分譫妄與癡呆。譫妄一般為癥狀突然出現(xiàn)，且病情變化有著逐漸加重和消退的特點(diǎn)；值得注意的是，當(dāng)患者表現(xiàn)出明顯的不安或波動(dòng)癥狀，也會(huì)是癡呆的相關(guān)表現(xiàn)。雖然幻覺(jué)、妄想及激越等癥狀通常在譫妄中較為突出，但癡呆晚期也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似情況。

以精神活動(dòng)抑制為主要表現(xiàn)的譫妄，往往會(huì)被誤診為抑郁癥，因?yàn)樗鼈冇幸恍┲丿B的癥狀。這些癥狀包括精神活動(dòng)遲緩、認(rèn)知改變、睡眠障礙、易激惹，有些抑郁癥還伴有精神病性癥狀，如感知覺(jué)障礙和妄想。不過(guò)，抑郁癥一般沒(méi)有注意力和定向力方面的障礙。

以精神活動(dòng)興奮為主要表現(xiàn)的譫妄往往存在因精神病性癥狀引發(fā)的繼發(fā)性恐懼，有時(shí)會(huì)被誤診為焦慮癥和不恰當(dāng)?shù)厥褂帽蕉?lèi)藥物。而感知覺(jué)功能障礙與思維障礙可見(jiàn)于譫妄和原發(fā)性精神病，并非譫妄所特有；不過(guò)，譫妄患者的這些癥狀較為波動(dòng)和零散，很少固定與系統(tǒng)化，多為視幻覺(jué)而非聽(tīng)幻覺(jué)。原發(fā)性精神障礙患者除上述表現(xiàn)外，往往還有意識(shí)、注意力和認(rèn)知等多方面的異常。

因此，臨床評(píng)估是非常重要的，特別是對(duì)于嚴(yán)重激越、興奮、不合作的患者臨床評(píng)估是唯一的辦法，病史和相關(guān)檢查一般作為輔助評(píng)估手段。臨床上常用的量表有混亂評(píng)定量表（ The Confusion Rating Scale ）、簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查（ Mini-Mental State Examination MMSE ） , 畫(huà)鐘測(cè)試（ clock drawing test ）、 Glasgow 昏迷量表（ Glasgow Coma Scale) 。對(duì)譫妄的評(píng)估一般采用譫妄量表，用來(lái)評(píng)估譫妄的嚴(yán)重程度，目前包括 2 種，譫妄評(píng)定量表和記憶譫妄評(píng)定量表。

手術(shù)后第二天出現(xiàn)的以精神運(yùn)動(dòng)性興奮為主要表現(xiàn)的患者，一般具備典型譫妄的癥狀和體征。如患者血液中酒精含量水平為零， CAGE 問(wèn)卷的結(jié)果也為陰性， MCV 正常，肝酶，膽紅素，白蛋白都正常，則不考慮酒精戒斷癥狀。

危險(xiǎn)因素

術(shù)后譫妄的發(fā)生往往與一些危險(xiǎn)因素的存在有關(guān)，如術(shù)前危險(xiǎn)因素包括：年齡偏大、癡呆、吸煙、術(shù)前軀體功能狀態(tài)較差、抑郁、血鈉、血鉀和血糖水平異常、白蛋白水平 ≤ 4.0g / dl 。術(shù)中危險(xiǎn)因素包括：失血和需要補(bǔ)液；不同的手術(shù)類(lèi)型，如血管外科手術(shù)（例如，腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）后譫妄是其他（如骨科、腹部、頭、頸部擇期）手術(shù)的兩倍。術(shù)后危險(xiǎn)因素包括：紅細(xì)胞壓積少于 30 % 和多次輸血；電解質(zhì)紊亂（鈉、鉀及血糖水平異常），以及白蛋白低于 3.0g /dl 。結(jié)合上述病例，患者 A 存在貧血、胸外科手術(shù)（可能會(huì)危及呼吸）、長(zhǎng)期大量吸煙史和代謝功能紊亂等，均是誘發(fā)術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素。

病因和病理生理

不過(guò)導(dǎo)致譫妄的病因如何，但其病理生理過(guò)程基本是一樣的，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，因此， WHHHIMP 聯(lián)盟提出，譫妄一旦發(fā)生，需要及時(shí)干預(yù)，以避免增加外源性或醫(yī)源性死亡風(fēng)險(xiǎn)或永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（如韋尼克腦病、缺氧、低血糖、高血壓腦病、顱內(nèi)出血、腦膜炎 / 腦炎和中毒等）。同時(shí)也需要迅速干預(yù)下述情況，如硬膜下血腫、敗血癥、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝或腎功能衰竭、甲亢 / 粘液腺瘤、酒精戒斷癥狀，精神藥物所致的抗膽堿能不良反應(yīng)、局灶性、難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)等。術(shù)后譫妄一般在術(shù)后第 2-7 天發(fā)生，這可能也與病前危險(xiǎn)因素、外科手術(shù)時(shí)間、病因等之間的相互作用、相互影響有關(guān)。

譫妄是一種潛在的、可逆性的神經(jīng)元功能失調(diào)，其造成的氧化應(yīng)激紊亂狀態(tài)會(huì)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)薄弱部位造成損害。這種特定的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能會(huì) “ 選擇性的攻擊 ” 大腦，從而導(dǎo)致精神活動(dòng)或腦功能的障礙。如果損害持續(xù)下去，那么脆弱的腦結(jié)構(gòu)也成為所謂 “ 漸進(jìn)攻擊 ” 功能失調(diào)在一個(gè)環(huán)節(jié)。在譫妄發(fā)生時(shí)海馬神經(jīng)元最早受到影響，其次是皮層下、腦干、灰質(zhì)，小腦的神經(jīng)元。

無(wú)論是手術(shù)麻醉，還是外傷所造成的炎癥反應(yīng)，都可以看成是一個(gè)可預(yù)見(jiàn)的階段性身體愈合能力適應(yīng)反應(yīng)。在 “ 低潮 ” 期，對(duì)心輸出量、心率及氧耗、糖原異生、脂肪分解和細(xì)胞因子以及兒茶酚胺水平影響類(lèi)似休克。這個(gè)過(guò)程大約經(jīng)歷 24h ，這是急性損傷減少能量需求的一種內(nèi)在的調(diào)節(jié)反應(yīng)以適應(yīng)生存需要。這個(gè)階段在緊急情況下的出血、敗血癥、脫水情況與擇期手術(shù)相似，麻醉劑會(huì)導(dǎo)致心輸出量減少，從而激活上述機(jī)制。當(dāng)外科手術(shù)涉及循環(huán)系統(tǒng)時(shí)，其他的生存信號(hào)被激活，開(kāi)始第二階段的 “ 波動(dòng) ” 或高代謝狀態(tài)。而損傷程度與高代謝程度是旗鼓相當(dāng)?shù)摹?div style="height:15px;">

術(shù)后第 2 天，幾乎所有的炎癥和分解代謝反應(yīng)都達(dá)到了高峰，大約要 6-7 天后才能回到基礎(chǔ)水平。這個(gè)過(guò)程和臨床簡(jiǎn)單的譫妄表現(xiàn)類(lèi)似，這也顯示炎癥反應(yīng)綜合征可能參與術(shù)后譫妄的病理生理過(guò)程。舉例來(lái)說(shuō)，炎癥反應(yīng)綜合征可能會(huì)影響循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞孔導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)的功能紊亂而出現(xiàn)譫妄的癥狀。

氧化反應(yīng)和心理應(yīng)激均可激活炎癥反應(yīng)綜合征中的重要興奮因子 ------ 轉(zhuǎn)錄因子 NF - kB ，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子刺激強(qiáng)化譫妄患者大腦中的神經(jīng)毒素。炎癥反應(yīng)綜合征刺激巨噬細(xì)胞酶是由吲哚胺 2,3 雙加氧酶支持物犬尿氨酸生產(chǎn)，過(guò)量的犬尿氨酸穿越血腦屏障通過(guò)氧化應(yīng)激加重譫妄的癥狀。此外，該炎癥反應(yīng)綜合征會(huì)刺激過(guò)量的皮質(zhì)醇的釋放，也會(huì)加劇譫妄的嚴(yán)重程度。

膽堿，多巴胺，組胺，去甲腎上腺素，羥色胺能神經(jīng)元是最容易受到氧化刺激。氧化刺激導(dǎo)致神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，線粒體疲乏和一種蛋白質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)并增強(qiáng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)（但不是全部），因?yàn)殡m然有些酶的反應(yīng)，需要 O 2 作為輔酶，但還有一些是不需要輔酶的。舉例來(lái)說(shuō)，在低氧狀態(tài)下谷氨酸增加從而導(dǎo)致興奮，而氧化應(yīng)激反應(yīng)降低 γ - 氨基丁酸（ GABA ）的合成，甚至在輕度缺氧時(shí)干擾與膽堿能細(xì)胞的合成和釋放乙酰膽堿能力。

大腦的幾個(gè)神經(jīng)節(jié)區(qū)如有功能障礙會(huì)在臨床上表現(xiàn)為譫妄狀態(tài)，包括皮層下構(gòu)（如杏仁核和海馬），腦干、丘腦，非優(yōu)勢(shì)區(qū)頂葉前額葉皮質(zhì)，以及連接基底節(jié) - 丘腦 - 皮質(zhì)回路的結(jié)構(gòu)等。即這些節(jié)點(diǎn)的損害將會(huì)增加患者發(fā)生譫妄的易感性。

內(nèi)側(cè)前腦束是這些回路的一個(gè)重要分支，傳導(dǎo)來(lái)自腹側(cè)被蓋（多巴胺）、藍(lán)斑（去甲腎上腺素）、中縫核（羥色胺）的神經(jīng)細(xì)胞的軸突。促腎上腺皮質(zhì)、谷氨酸，膽堿的分布及 GABA 能神經(jīng)元也參與基底節(jié) - 丘腦 - 皮質(zhì)回路功能。

在紋狀體，多巴胺是谷氨酸沉淀缺氧神經(jīng)損傷所需要的神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺阻斷可以保護(hù)神經(jīng)元應(yīng)對(duì)缺氧后的應(yīng)激和損傷。臨床前期研究表明，氟哌啶醇可以防止大腦缺血所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，就是通過(guò)其對(duì) Σ-1 拮抗作用起效，而所有丁酰苯類(lèi)抗精神病藥均有類(lèi)似作用。

臨床上，靜脈使用氟哌啶醇可以迅速提高海馬的功能（例如，短期記憶）和改變前額葉的脫抑制。多巴胺過(guò)?？赡軙?huì)導(dǎo)致激越和妄想，而乙酰膽堿不足可能會(huì)導(dǎo)致定向力障礙、幻覺(jué)、記憶障礙。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激會(huì)增加中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的多巴胺的釋放，而多巴胺對(duì)乙酰膽堿的釋放有輕度抑制作用，因此，多巴胺過(guò)?？赡軙?huì)同時(shí)存在乙酰膽堿的不足。

譫妄患者所發(fā)生的精神病性恐懼可能起源于中央延長(zhǎng)杏仁核，并整合來(lái)自下丘腦、腦干內(nèi)部刺激和基底杏仁核外在刺激等。即：異常信號(hào)可能由海馬、顳葉皮層，以及內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)銜接匯聚于基底杏仁核，隨后向中央延長(zhǎng)杏仁核傳遞，內(nèi)側(cè)中央延長(zhǎng)杏仁核異常興奮使得多巴胺再投射到邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)及紋狀體認(rèn)知功能區(qū)。這也就是為什么在譫妄伴有恐懼的臨床處理中，需要多巴胺受體阻斷的抗精神病藥而非苯二氮類(lèi)藥物才能有效控制患者的精神癥狀。

護(hù)理管理和治療

因?yàn)樾g(shù)后譫妄是一個(gè)診斷名稱(chēng)，因此臨床處理時(shí)首先要排除其他病因的引起的意識(shí)障礙。特別是減少藥物相互作用的危險(xiǎn)（這是譫妄最常見(jiàn)的醫(yī)源性原因），所以詳細(xì)了解當(dāng)前和過(guò)去的藥物使用情況是至關(guān)重要的，包括精神活性物質(zhì)的使用與突然撤藥等。必要時(shí)可酌情停藥或減少相關(guān)藥物的使用劑量。

如果去除了致幻因素但還未能改善患者的行為，可以考慮選擇抗精神病藥物治療。氟哌啶醇注射是處理譫妄時(shí)興奮躁動(dòng)狀態(tài)的主要措施，并且也是美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（ APA ）推薦的。不過(guò)，事實(shí)上氟哌啶醇注射并沒(méi)有獲得美國(guó)食品和藥物管理局（ FDA ）批準(zhǔn)治療譫妄。在氟哌啶醇現(xiàn)有的黑框警告中提醒：可能會(huì)導(dǎo)致致命的室性心律失常，包括尖端扭轉(zhuǎn)?；蛟S這僅僅是傳聞，因?yàn)樵谶^(guò)去近幾十年的臨床實(shí)際應(yīng)用中，雖然偶有心律失常病例，但并沒(méi)有人看到靜脈內(nèi)使用氟哌啶醇會(huì)導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)的病例。

當(dāng)處方靜脈注射氟哌啶醇時(shí)，需要心電監(jiān)護(hù)，并考慮藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)收益比。氟哌啶醇因其對(duì)多巴胺 D2 受體強(qiáng)大的親和力，因此對(duì)興奮躁動(dòng)有效，而這是非典型抗精神病藥物所無(wú)法比擬的。不過(guò)，它有抗膽堿能及其他一些活性代謝產(chǎn)物的副作用。與苯二氮類(lèi)藥物和其他抗精神病藥比較，氟哌啶醇對(duì)血壓、肺動(dòng)脈壓、心率、呼吸的影響均較溫和的，鎮(zhèn)靜作用較小。氟哌啶醇最好是靜脈給藥。另外，氟哌啶醇靜脈注射比肌肉注射或口服更少能產(chǎn)生錐體外系癥狀。靜脈注射氟哌啶醇平均分布時(shí)間是 11min ，雖然在危重病患者和年老病人中時(shí)間可能會(huì)持續(xù)長(zhǎng)一些，但大多患者在 15-20min 后便會(huì)平靜下來(lái)。氟哌啶醇平均半衰期大約是 24h 。靜脈注射是口服氟哌啶醇的兩倍。輕度激越躁動(dòng)氟哌啶醇一般使用 2-2.5mg/ 次靜脈注射，中度激越躁動(dòng)為 5mg/ 次，嚴(yán)重者為 7.5-10mg/ 次。需要注意的是，老年人譫妄的治療，藥物使用劑量應(yīng)約為正常成人的三分之一；如 APA 建議為，氟哌啶醇每 4h 注射 1 次，每次為 0.25-0.5mg 。

每隔 30min 可以重復(fù)使用直到患者能夠安靜下來(lái)，或者保持清醒但言語(yǔ)正常。當(dāng)嚴(yán)重的激越持續(xù)存在時(shí)，在 30min 后劑量可以是前一次的 2 倍。這種做法連續(xù)可重復(fù)，目的是為了迅速改善激越狀態(tài)，而局部控制癥狀有時(shí)可以延長(zhǎng)譫妄狀態(tài)。如果再度出現(xiàn)譫妄可使用上一次治療時(shí)最后有效劑量。對(duì)于持續(xù)的譫妄，可持續(xù)靜脈滴注氟哌啶醇 5-10mg/h ，盡管目前很少需要使用這種做法。

謹(jǐn)慎細(xì)致的臨床評(píng)價(jià)是作為藥物調(diào)整的依據(jù)。如果患者的感知和行為癥狀得到改善，則減量氟哌啶醇或口服非典型抗精神病藥。有關(guān)氟哌啶醇每日最高劑量是多少迄今無(wú)定論，曾有一天使用靜脈注射氟哌啶醇超過(guò) 1000mg 的安全使用記錄。不過(guò)，需要注意，即使低劑量的氟哌啶醇也有可能導(dǎo)致低血壓的發(fā)生，如果發(fā)生這種情況，則需要在監(jiān)控血壓變化的前提下逐步增加劑量；另外，但它會(huì)降低癲癇發(fā)作的域值，增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，氟哌啶醇仍然是一個(gè)非常好的抗精神病藥，因?yàn)樗苌贂?huì)引起呼吸抑制，因此慢性阻塞性肺疾病患者有很好的耐受性；在重癥監(jiān)護(hù)病房，使用小劑量的氟哌啶醇可以減少患者對(duì)相關(guān)監(jiān)護(hù)設(shè)備使用所致的恐懼和激越。

氟哌啶醇引起室性心律失常并不多見(jiàn)，偶爾會(huì)發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)，所以心電監(jiān)護(hù)依然是非常重要的，尤其對(duì)易感人群。雖然藥物導(dǎo)致的 QT 間期延長(zhǎng)比較普遍，但 QT 間期大于 500 msec 和發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)則是罕見(jiàn)的。其發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括：一是對(duì)心肌細(xì)胞作用的藥物阻止并延遲整流鉀通道（ ikr ），導(dǎo)致 K 離子內(nèi)流的減少，而這與抗精神病藥物主要的藥理機(jī)制作用相似；第二個(gè)危險(xiǎn)因素是先天性或獲得性的 “ 復(fù)極化儲(chǔ)備 ” 的減少，患者復(fù)極化儲(chǔ)備的降低不能協(xié)助藥物阻斷鉀離子通道發(fā)生去極化。在第二個(gè)危險(xiǎn)因素中包括：大劑量或快速治療、抑制細(xì)胞色素 P450 肝酶（例如，帕羅西汀與酮康唑可以抑制氟哌啶醇氧化代謝）、藥物消除率的降低、心動(dòng)過(guò)緩、低血鉀、低鎂血癥、左心室肥厚、心力衰竭、近期扭轉(zhuǎn)性心房顫動(dòng)、甲狀腺功能低下、年齡較大、女性、同時(shí)使用鉀離子通道阻斷劑，尚未被發(fā)現(xiàn)的離子通道的基因多態(tài)性，以及先天性 QT 間期延長(zhǎng)綜合征等。

絕大多數(shù)的患者往往同時(shí)存在多個(gè)上述危險(xiǎn)因素，如多種藥物的合用，尤其與其他導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)的藥物合用，如氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、 I 類(lèi)抗心律失常藥物、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，卡馬西平、美沙酮等都可能會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng) QT 間期。因此，臨床上需要考慮停用或改用非 QT 間期延長(zhǎng)藥物。在健康男性受試者，口服氟哌啶醇平均延長(zhǎng) QT 間期約 4.7 msec 。實(shí)際上，非典型抗精神病藥也會(huì)延長(zhǎng) QT 間期，據(jù)報(bào)道，輝瑞公司為 FDA 所做的研究發(fā)現(xiàn)：奧氮平平均延長(zhǎng) QT 間期 6.8 msec ，利培酮為 11.6 msec ，喹硫平為 14.5 msec ，齊拉西酮 20.3 msec 。阿立哌唑與其他非典型抗精神病藥物相比可能對(duì) QT 間期的影響較小，可以用于治療輕至中度譫妄。

在 2 項(xiàng) Meta 分析中，分別就氟哌啶醇與利培酮的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ RCT ），以及氟哌啶醇與奧氮平的 RCT 進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有證據(jù)顯示在癥狀改善和副反應(yīng)上兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別；不過(guò)，有人認(rèn)為這是因?yàn)槭褂玫蛣┝康姆哙ご?。因?yàn)楫?dāng)氟哌啶醇劑量大于 4.5mg/d 時(shí)錐體外系副作用多見(jiàn)。這 2 項(xiàng) Meta 分析中沒(méi)有說(shuō)明如何使用氟哌啶醇，也未說(shuō)明相關(guān)藥理學(xué)機(jī)制。雖然該文作者在結(jié)論部分建議，如出現(xiàn)錐體外系副作用或心臟副反應(yīng)時(shí)應(yīng)使用非典型抗精神病藥物而非口服高劑量氟哌啶醇，但顯然不是一個(gè)證據(jù)確鑿的建議。

非典型抗精神病藥物口服或肌注對(duì)輕至中度的譫妄興奮躁動(dòng)狀態(tài)是有效的，也可以作為嚴(yán)重和危險(xiǎn)激越狀態(tài)的候選治療。不過(guò)，作者認(rèn)為，讓興奮躁動(dòng)狀態(tài)患者平靜下來(lái)，有效且安全的措施目前仍是高劑量靜脈注射氟哌啶醇，因?yàn)閷?duì)嚴(yán)重的譫妄不及時(shí)有效地控制癥狀所可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物的副作用風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于 QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防，作者建議，先糾正一些基本的生命體征（如，補(bǔ)充鉀至 4 mmol /l ，鎂 2 meq /l ），然后再給予靜脈注射氟哌啶醇。當(dāng) QT 間期延長(zhǎng)至 450-500msec ，則需要關(guān)注和謹(jǐn)慎用藥；當(dāng) QT 間期超過(guò) 500msec ，會(huì)有增加尖端扭轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù) APA 指南建議， QT 間期大于 450msec 或超出基線 25 ％以上，需要請(qǐng)心臟科醫(yī)師會(huì)診，并減少藥量或停藥。

當(dāng)然，有時(shí)即使 QT 間期大于 500msec ，仍然要與心臟科醫(yī)師共同協(xié)商對(duì)譫妄的急性和短期治療進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) - 效益分析，盡快控制譫妄病情，同時(shí)謹(jǐn)慎進(jìn)行心臟監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡，減少藥代動(dòng)力學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)和潛在藥效相互作用等不利因素。

靜脈注射氟哌啶也有黑框警告，盡管它能快速控制譫妄的激越癥狀是肯定的，但它具有 α1- 腎上腺素受體拮抗劑作用，有可能導(dǎo)致低血壓并出現(xiàn)呼吸抑制，因此需要慎用。其他一些用于注射的抗精神病藥物，如奮乃靜與氯丙嗪等也可治療譫妄，但遺憾的是因?yàn)?α1 能拮抗作用，導(dǎo)致低血壓和心輸出量下降的情況更多。同樣，吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥也有抗膽堿能的副作用，因此也會(huì)降低癲癇發(fā)作的域值和延長(zhǎng) QT 間期，臨床上需要注意。不過(guò)，低劑量使用它們?nèi)匀皇前踩行У摹?div style="height:15px;">

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