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眾所周知，許多癌細(xì)胞都存在DNA損傷修復(fù)（DDR）系統(tǒng)的缺陷，基于DDR缺陷開發(fā)的靶向治療藥物，如PARP抑制劑也已經(jīng)用于多種癌癥的治療，但在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中還基本看不到它們的身影。

這當(dāng)然不是因?yàn)镹SCLC細(xì)胞不存在DDR缺陷，而是因?yàn)榧韧茖W(xué)家和醫(yī)生們對(duì)NSCLC中發(fā)生的DDR基因變異，以及攜帶變異患者的臨床和病理特點(diǎn)知之甚少。情報(bào)工作做不好，哪來的精準(zhǔn)治療？幸好現(xiàn)在補(bǔ)課也不晚。

近期在知名腫瘤學(xué)期刊Clinical Cancer Research上，來自哈佛大學(xué)達(dá)娜-法伯癌癥研究所、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）等頂級(jí)機(jī)構(gòu)的研究者們共同發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)DDR相關(guān)基因之一——ATM突變型NSCLC的“敵情通報(bào)”[1]。

對(duì)5000余例NSCLC患者的大樣本分析發(fā)現(xiàn)，ATM有害突變可在近10%患者中被檢出，意味著患者為數(shù)不少；研究者們還全方位剖析了ATM突變型NSCLC獨(dú)特的臨床病理、基因組學(xué)和免疫表型特征，有望指導(dǎo)此類患者的精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療，例如ATM/TP53共突變型患者，就能從免疫單藥治療中顯著獲益。

論文首頁截圖

ATM基因的全稱是“共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因”（ataxia telangiectasia mutated），既往研究認(rèn)為它可能是NSCLC中最常見的DDR相關(guān)基因突變[2]；而與ATM對(duì)應(yīng)的“合成致死”靶點(diǎn)則是ATR（ATM基因Rad-3相關(guān)激酶），已有多種針對(duì)ATR的抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，并取得了可觀的初步療效[3]。

靶向治療在快速發(fā)展，醫(yī)生們總不能再對(duì)ATM突變患者的特征兩眼一抹黑，所以才有了本次多中心、大樣本、全方位的分析，納入的5172例NSCLC患者多數(shù)為女性（57.1%）、晚期（60.2%），大多有吸煙史（81.0%）且組織學(xué)類型非鱗癌（89.2%）。

研究使用的檢測(cè)方法仍主要是當(dāng)前流行的二代測(cè)序（NGS），并對(duì)有充足組織樣本的病例完善免疫組化檢查（IHC），還完善了PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)，以分析腫瘤免疫表型特征。

NGS測(cè)序共在503例患者（9.7%）中發(fā)現(xiàn)了ATM基因的562個(gè)有害突變（功能缺失或錯(cuò)義突變），其中62.8%被預(yù)測(cè)為致病性錯(cuò)義突變；與ATM野生型患者相比，ATM突變型患者為女性、有吸煙史、組織學(xué)類型非鱗癌的可能性顯著更高（P均<0.05），PD-L1陽性率、中位PD-L1表達(dá)和TMB水平也都更高。

ATM突變型NSCLC患者特征總結(jié)

而在共突變方面，ATM突變型NSCLC最常見的共突變依次為：KRAS（52%）、TP53（32%）、STK11（23%）、KMT2D（15%）和KEAP1（13%），且共突變往往可以成組存在，與對(duì)外部獨(dú)立數(shù)據(jù)庫（TCGA）進(jìn)行的分析結(jié)論相似。

研究者們對(duì)182例ATM突變型NSCLC進(jìn)行了IHC檢測(cè)，進(jìn)一步分析ATM蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)超40%的組織樣本中ATM蛋白完全缺失，這部分患者的KRAS共突變發(fā)生率更高，但TP53等基因的共突變發(fā)生率更低。

從臨床結(jié)局來看，是否攜帶ATM突變與處于不同分期、接受不同治療NSCLC患者整體的預(yù)后并無顯著關(guān)聯(lián)，但結(jié)合共突變的分析顯示，ATM/TP53共突變型患者接受PD-1/L1抑制劑單藥治療，客觀緩解率和中位無進(jìn)展生存期均相對(duì)最高；而STK11、KEAP1等對(duì)免疫治療不利的共突變，并未體現(xiàn)明顯影響。

不同共突變對(duì)ATM突變型NSCLC患者預(yù)后的影響

這種影響當(dāng)然要?dú)w因于免疫表型的差異：雖然ATM突變型NSCLC的免疫表型與ATM野生型NSCLC相似，但ATM/TP53共突變型腫瘤的CD8+T細(xì)胞占比、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）計(jì)數(shù)均相對(duì)最高，更有利于免疫治療的發(fā)揮。

總而言之，本次分析提供了目前最詳盡的ATM突變型NSCLC相關(guān)信息，有望成為未來臨床精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療的基石，當(dāng)然這還需要更好的靶向藥物出場(chǎng)，比如在研的ATR抑制劑，它們與免疫治療的聯(lián)合使用就非常值得期待。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ricciuti B, Elkrief A, Alessi J, et al. Clinicopathologic, genomic, and immunophenotypic landscape of ATM mutations in non-small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023: CCR-22-3413.

[2]Ding L, Getz G, Wheeler D A, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma[J]. Nature, 2008, 455(7216): 1069-1075.

[3]Yap T A, Tan D S P, Terbuch A, et al. First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and RAD3-Related (ATR) Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid TumorsATR Inhibitor BAY 1895344 in Advanced Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(1): 80-91.