相信學(xué)醫(yī)的朋友都會有這樣的感受：突然收到來自親戚朋友的問候，同時(shí)被“順便”咨詢體檢發(fā)現(xiàn)的某處結(jié)節(jié)，其中最常見的就是肺結(jié)節(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)。
這問題看似簡單，但其實(shí)并不那么容易回答。就比如甲狀腺結(jié)節(jié)，很多人都有，但其中僅有約十分之一的結(jié)節(jié)是惡性的[1]。
目前對于結(jié)節(jié)良惡性的判斷（手術(shù)取得病理標(biāo)本之前），大多依靠醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)和影像評估，換個人來閱片或者評估甚至可能會得出相左的結(jié)論。
對于甲狀腺結(jié)節(jié)來說，即使進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢（取少量細(xì)胞進(jìn)行檢測，目前術(shù)前最常用也是最可靠的檢測手段[2]），也有大概三分之一的病例仍然無法得到確切的診斷[3]。
近日，來自西湖大學(xué)的郭天南和李子青團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合新加坡國家癌癥中心的Oi Lian Kon和Narayanan Gopalakrishna Iyer團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表重要研究成果[4]。
他們通過人工智能（AI）的方式對甲狀腺結(jié)節(jié)蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析，建立了用于診斷結(jié)節(jié)良惡性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，準(zhǔn)確率達(dá)到90%以上。在外部驗(yàn)證隊(duì)列中，準(zhǔn)確率也在85%以上。
這是全球首個基于蛋白質(zhì)組學(xué)的甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷AI模型，具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，其良好的準(zhǔn)確性或可使相當(dāng)一部分良性結(jié)節(jié)患者免于手術(shù)之苦。
文章首頁截圖
為了建立區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的AI模型，研究人員首先對來自新加坡總醫(yī)院578位病人的579個結(jié)節(jié)（共1724個福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本）進(jìn)行質(zhì)譜分析，獲得蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并與其病理診斷相匹配，從而構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。
研究的測試集來自于中國和新加坡12家醫(yī)院的回顧性福爾馬林固定石蠟包埋組織樣本數(shù)據(jù)（288個結(jié)節(jié)），和前瞻性隊(duì)列的細(xì)針穿刺活檢數(shù)據(jù)（294個結(jié)節(jié)）。
在先前的研究中，郭天南團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了甲狀腺特異性的蛋白質(zhì)圖譜[5]，通過統(tǒng)一流形逼近和投影（UMAP，一種數(shù)據(jù)降維算法）對數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化后，他們發(fā)現(xiàn)乳頭狀甲狀腺癌（PTC）與其他組織顯著分離，而正常樣本（N）與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（MNG）混雜在一起，濾泡性甲狀腺腺瘤（FA）和濾泡性甲狀腺癌（FTC）也無法分離。
這表明雖然良惡性結(jié)節(jié)的蛋白質(zhì)組是存在一定差異的（N、MNG和FA為良性，F(xiàn)TC和PTC為惡性），但無法通過蛋白質(zhì)組學(xué)的常規(guī)分析而直接區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)（如FA何FTC）。
甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)無法通過蛋白質(zhì)組學(xué)的常規(guī)分析而直接區(qū)分出來
緊接著，研究人員便想到通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來對良惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行區(qū)分。
通過對579個結(jié)節(jié)樣本（40個N，203個MNG，137個FA，75個FTC和124個乳頭狀甲狀腺癌PTC）進(jìn)行三次交叉驗(yàn)證，最后選出了19個區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確的蛋白。
AI模型構(gòu)建示意圖
篩選出的19個蛋白質(zhì)的詳細(xì)資料
由于目前臨床中甲狀腺結(jié)節(jié)被過度治療，因此在構(gòu)建模型時(shí)研究人員尤其關(guān)注模型診斷的特異性，同時(shí)保證較高的靈敏度。
相比于6個其他機(jī)器學(xué)習(xí)模型（SVM，LASSO，決策樹，MLP，隨機(jī)森林，Logistic回歸），以這19個選定的蛋白構(gòu)建的AI預(yù)測模型具有最高的AUC（0.93）。
UMAP也顯示，通過這19種蛋白，可將良惡性結(jié)節(jié)較好地區(qū)分。
以19個選定的蛋白構(gòu)建的AI預(yù)測模型具有良好的預(yù)測性能
隨后，研究人員在外部測試集中對該模型的預(yù)測性能進(jìn)行驗(yàn)證。
第一個測試集為288例福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本，其中144例為良性，其余144例為惡性。在該測試集中，AUC值可達(dá)到0.94，準(zhǔn)確性為89%，敏感性和特異性分別為84%和94%。
第二個測試集為來自9家醫(yī)院的294例細(xì)針穿刺活檢數(shù)據(jù)，這一測試集的意義更為重大，因?yàn)楸狙芯康某踔允情_發(fā)在術(shù)前可用于預(yù)測結(jié)節(jié)良惡性的AI模型，而細(xì)針穿刺活檢則是術(shù)前最為普遍的檢測手段。在這一測試集中，AUC值同樣高達(dá)0.93，準(zhǔn)確率為85%，敏感性和特異性分別為92%和71%。
此外，研究人員還進(jìn)一步檢測了這個AI模型在不同Bethesda分類（甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢結(jié)果病理報(bào)告系統(tǒng)）細(xì)針穿刺活檢樣本中的性能，結(jié)果顯示，對于Bethesda分類III和IV類的良惡性不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)，此AI模型的AUC值為0.89。
值得一提的是，細(xì)胞病理學(xué)家對Bethesda分類II、V和VI類樣本的總體診斷準(zhǔn)確率為82%，而本模型對這些相同結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確率為88%。
同時(shí)，研究人員還指出，這個AI模型對于直徑≥1 cm結(jié)節(jié)的預(yù)測準(zhǔn)確率（87.7%）高于直徑<1 cm結(jié)節(jié)（75.8%）。這可能是由于小結(jié)節(jié)采樣的準(zhǔn)確性較差的緣故。
對于淋巴細(xì)胞浸潤明顯的結(jié)節(jié)，這個AI模型難以將其與惡性結(jié)節(jié)區(qū)分開（淋巴細(xì)胞浸潤性結(jié)節(jié)預(yù)測準(zhǔn)確率為66%）。這可能是由于目前數(shù)據(jù)集所包括的淋巴細(xì)胞浸潤性樣本數(shù)量很少的緣故，從而導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的診斷準(zhǔn)確性。
總的來說，這個研究構(gòu)建了首個基于蛋白質(zhì)組學(xué)對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行預(yù)測的AI模型，僅通過19種蛋白，即可準(zhǔn)確地區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，同時(shí)還有較高的敏感性和特異性。
同時(shí)，該模型不僅適用于傳統(tǒng)的組織標(biāo)本，對于甲狀腺細(xì)針穿刺活檢所取得的少量細(xì)胞蛋白，此模型同樣具有很好的預(yù)測效果。
這一點(diǎn)在臨床中尤為重要，對于細(xì)針穿刺活檢無法明確性質(zhì)的結(jié)節(jié)，通過這個模型進(jìn)行良惡性判斷，將會減少相當(dāng)多的良性結(jié)節(jié)病人做原本并不需要的手術(shù)，具有很強(qiáng)的臨床意義。
參考文獻(xiàn)：
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3.Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, Cibas ES, Chudova D, Diggans J, Friedman L, Kloos RT, LiVolsi VA, Mandel SJ et al: Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012, 367(8):705-715.
4.Sun Y, Selvarajan S, Zang Z, Liu W, Zhu Y, Zhang H, Chen W, Chen H, Li L, Cai X et al: Artificial intelligence defines protein-based classification of thyroid nodules. Cell Discov 2022, 8(1):85.
5.Sun Y, Li L, Zhou Y, Ge W, Wang H, Wu R, Liu W, Chen H, Xiao Q, Cai X et al: Stratification of follicular thyroid tumours using data-independent acquisition proteomics and a comprehensive thyroid tissue spectral library. Mol Oncol 2022, 16(8):1611-1624.
