結(jié)直腸癌是我國(guó)第二大癌癥，今年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年新發(fā)腸癌達(dá)40.8萬(wàn)人[1]。
在腸癌轉(zhuǎn)移之前及早診斷，根治性手術(shù)切除，結(jié)合術(shù)后輔助治療，是患者能夠長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。
有些腸癌患者單純手術(shù)就可以治愈，有些患者光手術(shù)不夠，需要輔助治療，還有些患者標(biāo)準(zhǔn)輔助治療也不夠，需要更強(qiáng)的輔助治療，或者新的輔助治療模式。
這就意味著需要對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化的分層。目前臨床上是按照分期與臨床風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)進(jìn)行分層，比如III期結(jié)腸癌都推薦輔助治療，其中臨床低危（T1-3N1）推薦3個(gè)月化療，臨床高危（T4和或N2）推薦6個(gè)月化療。
但這樣的分層遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在當(dāng)前的模式下，III期結(jié)腸癌有50%不需要輔助化療，單純手術(shù)就可以治愈，而在III期患者都接受輔助化療的情況下，仍然有大量患者復(fù)發(fā)[2]。
過(guò)度治療與治療不足并存，亟需要更好的分層工具。在這樣的背景下，MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、免疫評(píng)分、CMS（共識(shí)分子亞型）、ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）等風(fēng)險(xiǎn)分層工具開(kāi)始涌現(xiàn)。
近日，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院彭俊杰教授、盛偉琪教授和蔡三軍教授領(lǐng)銜的專家團(tuán)隊(duì)，在《歐洲癌癥雜志》上發(fā)表前瞻性研究數(shù)據(jù)，聚焦于III期結(jié)腸癌，創(chuàng)造性的將ctDNA與CMS分型、臨床風(fēng)險(xiǎn)因素整合起來(lái)，重新定義了III期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，能夠更好的預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)。
這一研究結(jié)果再一次夯實(shí)了ctDNA在腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，同時(shí)也提出了患者特有的臨床特征與分子特征并不能被忽略，將ctDNA與臨床、分子特征整合起來(lái)有望進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層，更好的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。李雅琪博士和莫少波博士為論文的共同第一作者。
論文首頁(yè)
這個(gè)研究是一項(xiàng)前瞻性觀察性單中心臨床研究，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800018754，于2018年8月啟動(dòng)，至2019年12月，入組了在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的165例III期結(jié)腸癌患者，留取手術(shù)組織、術(shù)后輔助治療前及輔助治療后外周血樣本，輔助治療完成后每4-6周進(jìn)行CT隨訪，中位隨訪了33.5個(gè)月。
患者的組織和外周血均進(jìn)行197基因的Panel檢測(cè)，經(jīng)過(guò)一系列的生信分析流程，過(guò)濾掉胚系變異等生物學(xué)噪音、測(cè)序過(guò)程引入的系統(tǒng)噪音，僅非同義SNVs（單核苷酸位點(diǎn)變異）、INDELs（插入或缺失）納入分析。
研究人員將組織突變陽(yáng)性的閾值定為5%，血漿突變陽(yáng)性的閾值定為0.2%，然后基于組織檢出的變異在血漿中進(jìn)行追蹤，并將血漿中也檢出組織中有的變異定義為ctDNA陽(yáng)性。
實(shí)際上，這里說(shuō)的ctDNA也就是最近很熱MRD（分子殘留病灶），MRD代表根治治療后，影像學(xué)等傳統(tǒng)方法檢測(cè)不到的癌來(lái)源的分子異常，而ctDNA就是那個(gè)腫瘤來(lái)源的分子，ctDNA可以用來(lái)評(píng)估MRD。
MRD檢測(cè)的方法有兩大類，一類是基于組織的突變，在血漿中進(jìn)行追蹤，另一類是不看組織，僅在血漿中識(shí)別腫瘤來(lái)源的突變。前者被稱為tumor-informed方法，典型的模式是組織做全外，基于組織的變異構(gòu)建每個(gè)患者不同的個(gè)性化突變圖譜，針對(duì)這些突變定制探針，然后在血漿中進(jìn)行追蹤。
這樣的方法好處是全外篩一遍，能夠找到的組織變異足夠多，目標(biāo)越多后面在血漿中追蹤起來(lái)也更容易；另外每個(gè)患者都是分別定制的約幾十個(gè)位點(diǎn)的探針，測(cè)的位點(diǎn)很少，可以以很低的成本測(cè)得更深，綜合起來(lái)靈敏度會(huì)更高。
不過(guò)當(dāng)前，另一種MRD檢測(cè)模式也很流行，就是在檢測(cè)上，不基于組織去定制探針，而是用固定的基因panel，但在分析上，基于組織中檢出的變異，在血漿中進(jìn)行追蹤，只有組織中檢出的變異在血漿中也檢測(cè)到才稱為MRD陽(yáng)性。
這樣的方法優(yōu)點(diǎn)在于不需要每個(gè)患者單獨(dú)定制探針，檢測(cè)更加的標(biāo)準(zhǔn)化，周期也會(huì)顯著縮短，在分析上同樣用基于組織的方法，追蹤的性能也不低。
這個(gè)研究采用的MRD檢測(cè)，實(shí)際上就是上述的在檢測(cè)上不看組織，使用固定panel，而在分析上基于組織，是tumor-informed的分析方法。
總體來(lái)看，ctDNA的結(jié)果與既往研究一致，無(wú)論是術(shù)后化療前還是化療后，ctDNA均能很好的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。具體來(lái)看，化療前24/151（15.9%）患者為ctDNA陽(yáng)性，與ctDNA陰性患者相比，ctDNA陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高了258.5%，3年RFS率（無(wú)復(fù)發(fā)生存率）為45.8%；化療后11/124（8.9%）患者為ctDNA陽(yáng)性，陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高了233.7%，3年RFS率為45.5%。
ctDNA是近幾年火起來(lái)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，它的原理是在手術(shù)切除腫瘤后，看是否有分子水平腫瘤的殘留，來(lái)判斷復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，腫瘤本身的特征，也跟復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有很大的關(guān)系，既往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)描述腫瘤特征的基因表達(dá)譜，可以預(yù)測(cè)腸癌復(fù)發(fā)，CMS分型就是其中最為知名的一個(gè)。
CMS分型是2015年由多個(gè)專家組基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)構(gòu)建的一個(gè)腸癌分類系統(tǒng)，分為CMS1（MSI免疫亞型）、CMS2（經(jīng)典腸癌亞型）、CMS3（代謝亞型）、CMS4（間質(zhì)亞型），它反映了結(jié)直腸癌的內(nèi)在生物學(xué)特征，在不同分期的腸癌中均有一定的預(yù)后價(jià)值[3-4]。
這個(gè)研究應(yīng)用手術(shù)組織檢測(cè)788基因的RNA panel來(lái)進(jìn)行CMS分型，130例患者完成檢測(cè)，其中CMS1型17例（11.3%），CMS2型70例（46.4%），CMS3型13例（8.6%），CMS4型30例（19.9%）。CMS4型預(yù)后最差，單獨(dú)作為一組，CMS1-3型合并起來(lái)作為一組，結(jié)果顯示CMS4型較CMS1-3型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高了114.5%。
在預(yù)后較好的CMS1-3型亞組中，若術(shù)后化療前ctDNA也為陰性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，3年RFS達(dá)85.1%；而在預(yù)后較差的CMS4型亞組中，仍然可以通過(guò)ctDNA分層，陽(yáng)性患者較陰性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高289.4%，陽(yáng)性患者3年RFS僅25%。
CMS分型是從基因表達(dá)水平來(lái)反映腫瘤特征，不同腫瘤特征的患者預(yù)后不同。其它能夠反映腫瘤特征的因素，其實(shí)也能夠反映預(yù)后，比如我們最熟知的腫瘤T分期與N分期。
在III期結(jié)腸癌當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，正是根據(jù)T、N分期將患者分為臨床低危（T1-3N1）與臨床高危（T4和或N2）。在本研究中，臨床高?；颊咻^低?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高225.1%。
同樣的，在臨床低危和臨床高危亞組中，仍然可以通過(guò)ctDNA進(jìn)一步分層。低危亞組中，術(shù)后化療前ctDNA陰性患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，3年RFS達(dá)89.8%；高危亞組中，陽(yáng)性患者較陰性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高167.2%，3年RFS為45.5%。
既然ctDNA、CMS分型、臨床風(fēng)險(xiǎn)都可以很好的反映預(yù)后，并且在CMS分型和臨床風(fēng)險(xiǎn)的分層基礎(chǔ)上，ctDNA狀態(tài)還可以進(jìn)一步進(jìn)行分層，那么是不是可以將這三者組合起來(lái)呢。
研究者首先納入了各類臨床病理特征及ctDNA、CMS分型數(shù)據(jù)，針對(duì)RFS做了單因素和多因素分析，結(jié)果確認(rèn)了術(shù)后化療前/后的ctDNA狀態(tài)、CMS分型以及臨床風(fēng)險(xiǎn)是獨(dú)立的且顯著的預(yù)后因子。
接下來(lái)研究者將這三個(gè)有顯著意義的預(yù)后因子整合起來(lái)，重新定義了腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。術(shù)后ctDNA陰性且同時(shí)為CMS1-3型、臨床低危（T3N1）的患者預(yù)后最好，3年RFS率達(dá)93.5%，定義為低風(fēng)險(xiǎn)組；ctDNA陰性，同時(shí)為CMS4型或臨床高危（T4N2）的患者預(yù)后次之，3年RFS率71.4%，定義為中風(fēng)險(xiǎn)組；ctDNA陽(yáng)性患者的預(yù)后最差，3年RFS率為57.9%，定義為高風(fēng)險(xiǎn)組。
總的來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究再次論證了ctDNA在腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，并首次將ctDNA與CMS分型、臨床風(fēng)險(xiǎn)因素整合起來(lái)，進(jìn)一步提升了復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的性能，基于此重新定義了III期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的高、中、低風(fēng)險(xiǎn)分層，為腸癌輔助治療決策與監(jiān)測(cè)隨訪策略的優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。
實(shí)際上，采用ctDNA評(píng)估MRD來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，腸癌是目前研究最活躍的癌種，多項(xiàng)研究在不同分期的腸癌中都顯示了術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，術(shù)后ctDNA檢測(cè)有助于指導(dǎo)個(gè)性化的輔助治療。
今年6月ASCO會(huì)議上，更是發(fā)布了ctDNA-MRD領(lǐng)域的第一項(xiàng)前瞻性干預(yù)性研究成果，聚焦于II期結(jié)腸癌，研究論文同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，該研究證明了基于術(shù)后ctDNA來(lái)指導(dǎo)輔助化療，既可以減少不必要的化療，又可以有的放矢的讓該化療的患者（ctDNA陽(yáng)性）用足化療[5]。
需要指出的是，ctDNA有著強(qiáng)大價(jià)值和廣闊前景的同時(shí)，也存在著一些問(wèn)題。比如，雖然ctDNA陽(yáng)性的患者預(yù)后極差，但術(shù)后ctDNA陽(yáng)性率很低，顯著低于最終的復(fù)發(fā)率。也就是說(shuō)，有相當(dāng)比例ctDNA陰性的患者最終也復(fù)發(fā)了，在本研究中，這個(gè)比例超過(guò)了20%。
如果ctDNA陰性就減化療，或者降級(jí)化療，那對(duì)這20%以上的人群來(lái)說(shuō)就是不合適的，還需要一些手段，來(lái)把這20%多的人給找出來(lái)。
這時(shí)CMS分型和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的價(jià)值就體現(xiàn)出來(lái)了，CMS分型和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素都可以在ctDNA陰性的患者人群中找出預(yù)后更差的患者，把這兩個(gè)因素加到ctDNA分層中，刨除預(yù)后差的，最終低風(fēng)險(xiǎn)人群3年的RFS率達(dá)93.5%，復(fù)發(fā)患者比例降低到了7.5%。
ctDNA是很好的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層工具，同時(shí)患者的臨床病理特征，以及內(nèi)在生物學(xué)特征也不能忽略，將ctDNA與其他好的預(yù)后分層工具結(jié)合起來(lái)，有助于更好的指導(dǎo)個(gè)性化的輔助治療與隨訪監(jiān)測(cè)。
多種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層工具齊頭并進(jìn)，一定會(huì)有越來(lái)越多的患者從中獲益。
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