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一

結(jié)直腸癌分子分型共識(shí)的臨床價(jià)值

在本次ASCO年會(huì)上，大會(huì)專門安排了一個(gè)“臨床科學(xué)研討會(huì)”（Clinical Science Symposium），專門關(guān)注結(jié)腸癌分子分型共識(shí)（consensus of molecular subtypes，CMS）的臨床預(yù)后、預(yù)測價(jià)值。

分子分型是通過檢測腫瘤的基因表達(dá)情況，然后按照腫瘤伴有的基因突變特征進(jìn)行分類的方法，這是在基因?qū)用鎸δ[瘤生物學(xué)進(jìn)行分類。一直以來，大量研究表明結(jié)直腸癌的基因改變主要是兩大類，一類是微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）導(dǎo)致的，大約占15%；另一類是染色體不穩(wěn)定（CIN）導(dǎo)致的，大約占75%。之后又發(fā)現(xiàn)CpG島甲基化表型（CIMP）和高突變等具有典型分子特征的表型。2015年，在整合了所有結(jié)腸癌分子分型研究后，科學(xué)家推出了“結(jié)直腸癌分子分型共識(shí)”，也就是今天所說的結(jié)直腸癌CMS，將結(jié)直腸癌的分子特征分為四型，詳見下表.當(dāng)然，還有13%的患者無法歸為上述CMS分型的。

CMS是結(jié)直腸癌分子分型中目前的全球標(biāo)準(zhǔn)，但我們知道，CMS是基于腫瘤的基本生物學(xué)行為來劃分的，對于臨床結(jié)局，尤其是治療方式的選擇，是否帶來影響，一直沒有得到有效驗(yàn)證。

本次CSS專場的三項(xiàng)研究，就是將CMS分型進(jìn)行預(yù)后和預(yù)測價(jià)值的驗(yàn)證。

來自PETACC-8（FOLFOX+/-西妥昔單抗用于Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療）的回顧性研究在Ⅲ期結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)CMS1-4型的比例分別是17%、34%、4%和45%；CMS與臨床/分子特征相關(guān)：CMS1主要是右半結(jié)腸（>70%）、MSI（49%）、高CIMP（47%）和BRAF突變（34%）；CMS 2主要是左半結(jié)腸（約80%）和KRAS/BRAF雙野生/CIMP-/pMMR（約60%）；CMS3主要是KRAS突變（75%）；結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CMS與預(yù)后顯著相關(guān)：CMS 1和2預(yù)后最佳，而CMS 4最差；在CMS 1型中還觀察到西妥昔單抗組帶來的生存受損現(xiàn)象。

另外兩個(gè)研究FIRE-3 和CALGB 80405 則回顧性分析了CMS在mCRC中的臨床預(yù)測價(jià)值，主要是對于抗VEGF和抗EGFR靶向治療的療效預(yù)測價(jià)值。從CMS各型比例來看，Ⅲ期結(jié)腸癌中CMS 3型比例明顯較Ⅳ期患者中低，而CMS 4型則明顯高。

CMS與療效的關(guān)系看，兩個(gè)研究的結(jié)果一致性還是很好的：FIRE-3的結(jié)果表明，主要終點(diǎn)ORR來看，CMS2型最高，為76%，而CMS1型最差，僅為54%；而GALGB 80405的主要終點(diǎn)OS結(jié)果也是一致的，CMS 2型最好，CMS1型最差。從OS角度看，兩個(gè)研究均表明CMS與OS顯著相關(guān)，從好到差分別是CMS 2、CMS 4、CMS 3、CMS 1。

從Ⅲ期到Ⅳ期疾病，CMS 1型的生存變化最大，從OS最長變?yōu)樽疃?，除了預(yù)示著分子改變以外，治療的影響也是很重要的。

在CMS與靶向治療療效關(guān)系的分析中可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IRE-3數(shù)據(jù)顯示CMS4是西妥昔單抗的優(yōu)勢人群，與貝伐珠單抗組比較，ORR（77.8%對53.2%，P=0.017）和OS都顯著改善（40.0對22.1月，HR=0.52，P=0.012），在CMS 2中，西妥昔單抗也具有一些優(yōu)勢，ORR 為86.7%對70.0%， P=0.045，OS為38.3個(gè)月對29.1月，HR=0.75，P=0.26。而CALGB 80405的數(shù)據(jù)則顯示，CMS 1是貝伐珠單抗的優(yōu)勢人群，與西妥昔單抗相比，PFS（8.7對5.7月，P=0.016）和OS（22.5對11.7月，P=0.029）均顯著改善；而CMS 2則可能是西妥昔單抗的優(yōu)勢人群，OS有顯著改善（42.0對36.0月，P=0.0484）。

一

液體活檢在腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測中的應(yīng)用

液體活檢技術(shù)在監(jiān)測腫瘤早期復(fù)發(fā)中價(jià)值越來越得到體現(xiàn)，今年ASCO年會(huì)上的兩項(xiàng)研究就是關(guān)于ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）監(jiān)測結(jié)直腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的。

來自澳大利亞的一項(xiàng)研究在159例局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）患者身上探索ctDNA的價(jià)值，治療前，77%的患者ctDNA陽性，在完成術(shù)前CRT和TME手術(shù)后，尚有19例患者ctDNA是陽性，其中11例出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)（58%），而術(shù)后ctDNA陰性的140例患者中，僅有12例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（8.6%），復(fù)發(fā)率兩組間差異極其顯著，HR=12，P<>

另外一項(xiàng)來自美國MD安德森癌癥中心的研究則利用ctDNA來監(jiān)測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移R0切除后的腫瘤復(fù)發(fā)，利用NGS技術(shù)檢測原發(fā)腫瘤里存在的突變，然后進(jìn)行相關(guān)突變的ctDNA檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R0切除術(shù)后的ctDNA狀態(tài)與腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間顯著相關(guān)，術(shù)后ctDNA陰性者2年RFS（無復(fù)發(fā)生存）46%，陽性者9%，ctDNA對術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測的特異性高達(dá)92%。