來源：醫(yī)藥魔方 2022-06-13 09:54
PD-L1+和CD8+ T淋巴細(xì)胞初始大量擴(kuò)增，達(dá)到臨床CR時(shí)降低至治療前水平。
新輔助化療+放療后直腸手術(shù)切除，是目前局晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。通過這種方案，~25%的患者能達(dá)到病理完全緩解（pCR），但這也伴隨著明顯的并發(fā)癥或不良反應(yīng)，例如腸道、泌尿道和性功能障礙，不孕不育等。因此，改進(jìn)治療方案，保證療效的基礎(chǔ)上提高患者的生活質(zhì)量，是臨床上探索的方向。
數(shù)據(jù)顯示，5%~10%的直腸癌存在錯配修復(fù)缺陷（dMMR），其對化療的反應(yīng)不佳，也包括局晚期直腸癌的新輔助化療。既往研究顯示，在dMMR晚期結(jié)直腸癌患者中使用PD-1抑制劑一線治療，可顯著提高治療應(yīng)答率，并延長生存期，在復(fù)發(fā)患者中也可取得獲益。以KEYNOTE-177研究為例，針對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，與化療組相比，帕博利珠單抗一線治療可顯著提高ORR（43.8% vs 33.1%），PFS明顯延長（16.5 m vs 8.2 m，P=0.0002，HR=0.60）。故研究者提出假設(shè)，免疫檢查點(diǎn)阻斷對dMMR局晚期直腸癌有效。
KEYNOTE-177，PFS結(jié)果
紀(jì)念斯隆凱特琳腫瘤中心（MSKCC）進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性II期研究，針對dMMR的II期或III期直腸腺癌患者，給予PD-1抑制劑dostarlimab單藥治療（每3周1次，共6個(gè)月），計(jì)劃招募30名患者。治療后予以標(biāo)準(zhǔn)的放化療和手術(shù)。完成dostarlimab治療后臨床完全緩解（CR）的患者，無需進(jìn)行放化療和手術(shù)。研究包括兩個(gè)主要終點(diǎn)：1、完成dostarlimab治療后12個(gè)月的持續(xù)臨床CR（未接受手術(shù)的患者）或完成dostarlimab后加或不加放化療后的病理完全緩解（pCR）（接受手術(shù)的患者）；2、新輔助dostarlimab治療加或不加放化療的總應(yīng)答。2022 ASCO會議期間公布了初步結(jié)果，并同步發(fā)表在NEJM雜志上。
目前共有12名患者完成了dostarlimab治療，并接受了至少6個(gè)月的隨訪。所有12名患者都達(dá)到臨床CR（100%）。在撰寫本報(bào)告時(shí)，沒有患者接受過放化療或手術(shù)，在隨訪期間（6~25個(gè)月）沒有報(bào)告進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例，未報(bào)告≥3級不良事件。
其中1名患者的內(nèi)鏡、直腸MRI以及FDG-PET隨訪結(jié)果，取得了臨床CR。
和在其他實(shí)體瘤中的既往數(shù)據(jù)相比，取得了如此理想的結(jié)果，研究者在討論中也進(jìn)行了分析。首先，在本研究中，給與了6個(gè)月的免疫治療，較其他癌種研究中使用的持續(xù)時(shí)間更長。此外，既往研究提示，部分細(xì)菌微生物組（例如：具核梭桿菌）可增強(qiáng)由檢查點(diǎn)阻斷引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)，具有免疫調(diào)節(jié)作用。腸道微生物組的潛在影響或可部分解釋這一結(jié)果。除了與dMMR相關(guān)的高腫瘤突變負(fù)荷以外，其他腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特征——如克隆性、非整倍性和突變類別等，已被證明會對免疫治療反應(yīng)產(chǎn)生影響——可能會影響局部和轉(zhuǎn)移性疾病之間的治療應(yīng)答差異。
局部免疫反應(yīng)的演變顯示，PD-L1+和CD8+ T淋巴細(xì)胞初始大量擴(kuò)增，達(dá)到臨床CR時(shí)降低至治療前水平。治療完成后，觀察到PD-L1+細(xì)胞的再增殖，主要在基質(zhì)中，伴隨著CD8+ T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增以及三級淋巴結(jié)構(gòu)內(nèi)CD20+ B淋巴細(xì)胞的顯著增加。在黑色素瘤中，CD8+ T淋巴細(xì)胞和CD20+ B淋巴細(xì)胞的共存以及三級淋巴結(jié)構(gòu)的發(fā)展與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床獲益改善有關(guān)。
圖：CD8+ T淋巴細(xì)胞的變化
雖然該研究結(jié)果很理想，但研究規(guī)模較小，僅代表單個(gè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，必須在更大的前瞻性隊(duì)列中重復(fù)。研究者們樂觀地認(rèn)為，治療后的疾病緩解將是持久的。隨著這些數(shù)據(jù)的成熟，設(shè)想在其他dMMR癌種（例如：局部胰腺癌、胃癌和前列腺癌）中評估PD-1抑制劑作為新輔助治療的療效，為免疫治療打開新的大門。
