青年魏則西因軟組織肉瘤生命被永遠(yuǎn)定格在了2016年4月12日。而江蘇省連云港市的修毅(化名)因同樣的疾病依然被困在原地：治療軟組織肉瘤的藥物依然停滯在幾十年前。
禮來旗下一款名為奧拉單抗的新藥，曾被認(rèn)為是40年來首個(gè)能解軟組織肉瘤之困的新藥。由于無法確認(rèn)該藥物能夠延長生存期，近日美國禮來公司官網(wǎng)宣布推進(jìn)奧拉單抗的全球撤市工作。
中國每年新診斷3萬多名軟組織肉瘤患者，在經(jīng)歷了最初的期待之后，又跌入了無藥可醫(yī)的絕望之中。
一則通告
救命的希望斷了
“就是又少了點(diǎn)兒希望”，提及奧拉單抗撤市，修毅倍感無奈。自2016年奧拉單抗在美國、歐盟上市以來，盡快把國外的奧拉單抗進(jìn)入中國市場(chǎng)，是修毅口中“難有的一條生路”。
修毅是一名軟組織肉瘤患者，確診患病時(shí)，年僅27歲。2015年4月份，應(yīng)聘事業(yè)單位入圍，正當(dāng)修毅和家人沉浸在喜悅中時(shí)，惡魔已經(jīng)悄悄來臨。在一次入職體檢時(shí)被確診患上了惡性軟組織肉瘤晚期(兩年后在上海腫瘤醫(yī)院穿刺才確認(rèn)最終的病理類型為滑膜肉瘤)。
軟組織肉瘤，有雙重的身份。既是一種癌癥，又是一種罕見疾病，按照國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的數(shù)據(jù)，發(fā)病率為2.63/10萬。也就是說，每十萬人之中，只有不到三人有發(fā)病的概率。
“醫(yī)生說這是一種惡性程度很高的軟組織肉瘤，卻不明發(fā)病原因，是一種罕見的疾病”。修毅說，只知道發(fā)病時(shí)，就已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肺部，目前已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肋骨，止痛藥已經(jīng)無法止住劇烈的疼痛，只能臥床。
北京、上海、連云港來回奔波之后，修毅才知道，近幾十年來，都沒有能夠明顯改善軟組織肉瘤患者生存期的藥物獲批上市?！拔覐奈捶艞墝ふ倚碌闹委煼椒?，例如新藥試驗(yàn)組，申請(qǐng)PD-1抑制劑的試驗(yàn)組，或其他招募項(xiàng)目，都沒有符合條件的”。
在修毅查出此病的幾乎同一時(shí)間，禮來在美國招募了148個(gè)未經(jīng)治療的晚期軟組織肉瘤患者做奧拉單抗的二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示奧拉單抗的加入，讓晚期軟組織肉瘤患者總生存期延長了11.8個(gè)月，其研究成果發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上。
也正是憑借這個(gè)臨床試驗(yàn)，2016年，讓美國和歐盟以“加速批準(zhǔn)”的方式，批準(zhǔn)了奧拉單抗用于晚期軟組織肉瘤患者的一線治療用藥。所謂的加速批準(zhǔn)，也即基于通過二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，獲得快速批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。
2016年9月，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)發(fā)布意見，支持有條件批準(zhǔn)奧拉單抗聯(lián)合阿霉素，用于不適合放療或手術(shù)根治的晚期軟組織肉瘤患者的治療。一個(gè)月后，該藥物相同的適應(yīng)癥在美國也獲得批準(zhǔn)。2016年10月19日，美國FDA通過加速審評(píng)，批準(zhǔn)奧拉單抗。
“軟組織肉瘤40年來最大突破”“一線肉瘤靶向藥”“讓總生存率幾乎翻幾倍”諸多光環(huán)曾圍繞在奧拉單抗周圍。在國內(nèi)，奧拉單抗也進(jìn)入國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公布的第一批臨床急救藥物之一。
一時(shí)間，興奮、激動(dòng)，用修毅的話說，感覺終于有救了。自奧拉單抗在美國、歐盟上市之后，修毅和中國的其他軟組織肉瘤病友們，三年來，1000余天，都在期待著這款針對(duì)軟組織肉瘤的新藥早日進(jìn)入中國。
直到2019年4月25日，所有的希望戛然而止。禮來在官網(wǎng)宣布，晚期軟組織肉瘤新藥奧拉單抗全面撤市。
禮來官網(wǎng)截圖：宣布晚期軟組織肉瘤新藥奧拉單抗全面撤市
等待許久之后，最后等來的不是救命藥，而是希望的落空，隨時(shí)面臨的，是截肢甚至死亡的命運(yùn)。
無法確認(rèn)療效
美國、歐盟藥監(jiān)局不建議使用
讓修毅不能理解的是，為何已上市的藥品，會(huì)因臨床試驗(yàn)失敗而撤市?健康時(shí)報(bào)記者了解到，這源于“加速批準(zhǔn)”的政策。
讓奧拉單抗一戰(zhàn)成名的，是在治療軟組織肉瘤二期臨床試驗(yàn)獲得的巨大成功。
按照美國食藥監(jiān)局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)“加速批準(zhǔn)”的條件，當(dāng)研究中的處方藥物顯示出能治療嚴(yán)重疾病或填補(bǔ)醫(yī)療需求時(shí)，藥物有效的臨床前研究結(jié)果級(jí)別弱于一般研究，但是加速批準(zhǔn)時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)要求制藥企業(yè)進(jìn)行審批后的確認(rèn)性研究。
也就是說，如果通過二期臨床獲批進(jìn)入市場(chǎng)之后，需要繼續(xù)進(jìn)行更大規(guī)模的上市后再研究，以確保該藥物能夠廣泛應(yīng)用。如果上市后研究的臨床數(shù)據(jù)不能佐證最初的批準(zhǔn)決定，這個(gè)新藥可能就會(huì)被撤市。
然而，奧拉單抗只有這一個(gè)標(biāo)簽，就是用于治療晚期軟組織肉瘤，去掉這個(gè)適應(yīng)征，也就意味著徹底撤市。
遺憾的是，根據(jù)禮來官網(wǎng)宣布的結(jié)果，奧拉單抗在上市后的大型三期ANNOUNCE研究中讓人吃驚和大失所望。
2019年1月18日公布的ANNOUNCE研究初步結(jié)果顯示，在全部治療人群中沒有顯示像二期臨床一樣明顯延長生存期的效果。
在研究結(jié)果公布的當(dāng)天，禮來腫瘤業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人Anne White表示“會(huì)認(rèn)真分析詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，找到前后兩項(xiàng)臨床研究的差異，并與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，以決定奧拉單抗下一步命運(yùn)”。
隨后，美國FDA和歐盟EMA的判定，基于奧拉單抗的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，不能夠有效延長軟組織肉瘤患者的總生存期，奧拉單抗的臨床獲益沒有得到最終的確證。
“不建議軟組織肉瘤的新患者使用奧拉單抗進(jìn)行治療”，2019年1月23日至24日，歐洲藥品監(jiān)督管理局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)先后在官網(wǎng)發(fā)布此條信息。
歐洲藥品管理局在其官網(wǎng)上發(fā)布新聞，建議醫(yī)生不要向新就診患者處方奧拉單抗，目前正在接受治療的患者，如果顯示出了臨床獲益，醫(yī)生可以考慮繼續(xù)使用。歐洲目前大約有1000例患者正在接受奧拉單抗的治療。
據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2019年美國有12750例新確診的患者，死亡病例超過5000例。根據(jù)禮來2018年財(cái)報(bào)顯示，奧拉單抗全球銷售收入達(dá)3.05億美元，增長50%。
美國FDA建議，患者是否繼續(xù)使用奧拉單抗，應(yīng)咨詢醫(yī)生。EMA將向可能處方奧拉單抗的醫(yī)務(wù)人員發(fā)送信函，告知當(dāng)前研究結(jié)果和治療建議。美國FDA正在評(píng)估數(shù)據(jù)，并與生產(chǎn)企業(yè)共同研究適宜的后續(xù)措施。
與此同時(shí)，禮來宣布了撤市的應(yīng)對(duì)計(jì)劃。在接受奧拉單抗治療的患者，可以與主治醫(yī)生溝通，在患者完全知曉風(fēng)險(xiǎn)和三期研究結(jié)果，并符合各國政府法律和藥品監(jiān)管規(guī)定的前提下，按照患者自己的意愿，由他們自己決定是否繼續(xù)接受治療。
除此之外，正在參加奧拉單抗臨床試驗(yàn)的患者以及新患者，不得再接受奧拉單抗的治療。這也意味著，修毅等眾多中國軟組織肉瘤患者，將徹底無緣用上奧拉單抗這個(gè)藥品。
國內(nèi)尚無批準(zhǔn)靶向藥
中國患者無藥可用
“1月22日，求醫(yī)問藥，沒有藥只能放棄。欲哭無淚?！?/p>
“3月31日，希望早點(diǎn)有良藥解決疾病，病友都能有藥用。”
“4月17日，今天下午疼痛又開始，等身體舒服了，一定得出去轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。”……
自患病以來，修毅詳細(xì)記錄每天的求醫(yī)問藥歷程。對(duì)于修毅這一類軟組織肉瘤患者而言，缺醫(yī)少藥，舉步維艱。
“肉瘤的發(fā)病率如此之低，某些亞型甚至罕見到美國排名前三的大醫(yī)院也基本只能在尸檢中才碰得到，更別說治療藥物和方案了”。一名軟組織肉瘤患者直言。
美國國立癌癥研究所(NCI)公布的癌癥藥物名錄顯示，擁有超過50種亞型的肉瘤，在全世界適用的藥物總共加起來不足10種。在這當(dāng)中，靶向藥物僅有3種，皆為軟組織肉瘤的用藥。而作為其中之一的奧拉單抗，也正在退出全球市場(chǎng)。
目前在中國，上述藥物均未以治療軟組織肉瘤的“身份”進(jìn)入中國，國內(nèi)尚沒有批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤的靶向藥。國內(nèi)一些藥企開展軟組織肉瘤藥物研發(fā)，但均處于臨床試驗(yàn)階段，均未上市。
根據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心公開數(shù)據(jù)，軟組織肉瘤發(fā)病率低，預(yù)后差，晚期患者中位生存期1年左右，缺乏有效治療藥物。但是，2018年6月，備受期待的我國《第一批罕見病目錄》終于出臺(tái)，121種罕見病被收錄在冊(cè)，當(dāng)中尚未見肉瘤的身影。
“我們這個(gè)病的治療，都只能是摸著石頭過河，”修毅說，除了為數(shù)不多的幾種化療藥物外，就只能寄希望于還沒批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤的靶向藥。
重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任王東林透露，“目前對(duì)于早期患者以手術(shù)治療為主，但對(duì)于不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期軟組織肉瘤，目前仍然采用化療作為一線治療方案。對(duì)于化療失敗后的患者，目前我國共識(shí)尚無標(biāo)準(zhǔn)的推薦二線治療方案?！?/p>
其他已在國內(nèi)上市的藥物，帕唑帕尼是目前惟一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期軟組織肉瘤的靶向藥物，但其在國內(nèi)尚未獲批軟組織肉瘤的適應(yīng)征。雖然國外早已明確將其列入軟組織肉瘤用藥，但在中國沒有進(jìn)入肉瘤病人的醫(yī)保藥中。
“每個(gè)月都要花費(fèi)數(shù)萬元從國外購買靶向藥物，見過有很多病友都只能靠買其他病友耐藥或病逝后剩余的藥物來維持”。修毅說，國外的藥物沒有引進(jìn)國內(nèi)的，病友只能通過去國外買藥來維持，但能去國外的都是少數(shù)病人。
三年多來，修毅已經(jīng)花掉了家里的50多萬。為了治病，年邁的母親開始討論賣房的問題，后期治療費(fèi)用預(yù)估高達(dá)100萬。“疾病一次次折磨，讓我在痛楚中感到無助，看到母親為了照顧我一次次累垮，讓我輾轉(zhuǎn)難眠，身邊病友陸續(xù)離世，更讓我感受到生命的脆弱”，修毅說。
修毅的愿望，就是能通過一種一種方案嘗試著繼續(xù)延長一點(diǎn)生存期，挺到有新藥、療法出現(xiàn)?？傊Ｍ猩昴芸吹杰浗M織肉瘤被攻克的那天。
修毅說：如果能走路，還想到外面去看看。
來源：健康時(shí)報(bào)網(wǎng)
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