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骨轉(zhuǎn)移是 CRPC 患者主要關(guān)注的問題。治療骨轉(zhuǎn)移的成功治療策略包括鐳-223，雙膦酸鹽和 RANKL抑制劑地舒單抗。針對(duì) DNA 修復(fù)途徑中基因組改變的治療已經(jīng)越來越多地在臨床環(huán)境中得到驗(yàn)證。PARP抑制劑，包括奧拉帕利，rucaparib和talazoparib，正在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II/III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。此外，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的藥物如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4），細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD1）或程序性死亡配體1（PD-L1）的早期臨床研究已經(jīng)在臨床上進(jìn)行了評(píng)估。前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺癌細(xì)胞膜中高表達(dá)。因此，PSMA 靶向的小分子或用放射性核素或細(xì)胞抑制劑標(biāo)記的抗體已經(jīng)在一些臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估。此外，多種細(xì)胞生長(zhǎng)和存活途徑，包括PI3K/ AKT/ mTOR，與 AR 信號(hào)相互作用，并參與前列腺癌進(jìn)展。PI3K/AKT/mTOR特異性抑制劑的單藥治療或AR信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的聯(lián)合治療已經(jīng)在臨床研究中得到研究。表觀遺傳修飾的改變，如組蛋白甲基化和乙?；约?DNA 甲基化，在前列腺癌中無處不在。因此，涉及表觀遺傳靶標(biāo)的化合物，如賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（KMT），組蛋白賴氨酸去甲基化酶（KDM） ，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT），溴結(jié)構(gòu)域和末端外（BET），組蛋白脫乙酰酶（HDAC）或 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。靶向其他前列腺癌相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥物，包括周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6，p53，WNT信號(hào)傳導(dǎo)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） ，內(nèi)皮素 A 受體（ETAR） ,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR） ，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） ，受體酪氨酸激酶（RTKs） ，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （TGFβ），原癌基因酪氨酸蛋白激酶 SRC （SRC）和絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。選擇性剪接相關(guān)的基因（如 FGFR，ERG，VEGFA 和 AR） 與前列腺癌明顯相關(guān)，因此，開發(fā)調(diào)節(jié)選擇性剪接治療前列腺癌的新型靶向療法是必要的。在這篇綜述中，我們討論了在前列腺癌中靶向信號(hào)通路的策略，以及它們的機(jī)制和相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

可能與飲食，化學(xué)損傷和微生物感染有關(guān)的炎癥和慢性前列腺疾病被認(rèn)為通過DNA損傷和誘導(dǎo)突變來驅(qū)動(dòng)前列腺癌發(fā)生。前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展與獲得性體細(xì)胞基因改變和微環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用有關(guān)。遺傳和環(huán)境因素都可以增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。北歐雙胞胎癌癥研究（包括80,309名同卵雙胞胎和123,382名異卵雙胞胎）結(jié)果表明約60% 的前列腺癌病例受到遺傳因素的影響。環(huán)境因素中，吸煙、飲酒和感染（如淋病和 HPV）增加了前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，肥胖和飲食（如飽和動(dòng)物脂肪和肉類的攝入）也與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有趣的是，前列腺癌的發(fā)病率在國際上有很大的地理差異（例如，澳大利亞/新西蘭前列腺癌的發(fā)病率最高，幾乎是中南亞等地區(qū)的25倍） ，而從前列腺癌發(fā)病率較低的國家遷移到前列腺癌發(fā)病率較高的國家的移民很快就會(huì)獲得更高的風(fēng)險(xiǎn)，表明前列腺癌病因具有復(fù)雜的機(jī)制。

然而，隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)于前列腺癌基因組改變的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展。在前列腺癌的早期階段，常見的基因組改變包括了在40-60% 的患者中的 TMPRSS2-ERG 融合和在5-15% 的患者中出現(xiàn)的 SPOP 突變。有趣的是，亞洲前列腺癌患者 TMPRSS2-ERG 融合較少，而 FOXA1，ZNF292和 CHD1的基因組改變?cè)谶@些患者中超過40% 。在前列腺癌的早期階段，AR 畸變是罕見的，但在晚期 前列腺癌中，AR 途徑改變和AR 信號(hào)增強(qiáng)通常通過擴(kuò)增，功能獲得性突變或 AR 的過度表達(dá)。PTEN 和 TP53的基因組改變通常發(fā)生在前列腺癌的不同階段（圖1a，b）。PTEN 和 TP53缺失或突變的比例在局限性前列腺癌中為10-20% ，但在mCRPC 中增加到近40% （圖1a，b）。通過 APC 缺失和 CTNNB1擴(kuò)增的癌基因 MYC 擴(kuò)增或 WNT 信號(hào)傳導(dǎo)激活也較為常見，在所有 mCRPC 病例中約有10-30% 發(fā)生（圖1a，b）。RB1丟失見于大約10% 的 mCRPC 病例，并且與不良預(yù)后相關(guān)（圖1a，b）。PTEN 缺失，TP53突變和 RB1丟失的同時(shí)發(fā)生與譜系可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）相關(guān)，NEPC 是高度難治性的。DNA 損傷應(yīng)答基因如 BRCA1，BRCA2，ATM，CHEK2和 CDK12的畸變發(fā)生在約20% 的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中（圖1a，b）。靶向DNA 損傷反應(yīng)基因以及錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因的治療方法已經(jīng)出現(xiàn)，下文中將加以討論。鑒于基因組改變和信號(hào)激活在疾病的不同階段以及個(gè)體患者中是不同的，已經(jīng)開發(fā)了多種方法來靶向各種途徑并在臨床試驗(yàn)中實(shí)踐（圖1c）。

圖1：前列腺癌遺傳改變及治療策略的研究進(jìn)展。a.局限性前列腺癌、mCSPC、mCRPC的遺傳改變。b.前列腺癌不同疾病階段的常見體細(xì)胞突變。c.前列腺癌的治療靶向策略概述。

AR

AR 是由919個(gè)氨基酸組成的類固醇受體轉(zhuǎn)錄因子，由位于X染色體（Xq11-12）上的基因編碼，由外顯子1編碼的N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）、外顯子2-3編碼的 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）、外顯子4編碼的鉸鏈區(qū)組成, 由外顯子5-6編碼的配體結(jié)合域（LBD）. AR在前列腺癌的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，在大多數(shù)原發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中均有表達(dá)。mCRPC骨轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞核內(nèi)AR染色強(qiáng)度與預(yù)后較差相關(guān)。AR信號(hào)的激活支持前列腺癌細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)。從機(jī)制上講，在缺乏DHT和睪酮等配體的情況下，AR位于細(xì)胞質(zhì)中，并與HSP90等伴侶蛋白形成復(fù)合體。當(dāng)配體與AR的LBD結(jié)合時(shí)，它們移位到細(xì)胞核形成同源二聚體，AR二聚體與其共調(diào)節(jié)蛋白相互作用，識(shí)別位于雄激素靶基因近端或遠(yuǎn)端基因內(nèi)和基因間區(qū)的同源DNA反應(yīng)元件，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)（如KLK3、NKX3.1、FKBP5、TMPRSS2-ERG）。

AR抑制劑（比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特）與AR的LBD結(jié)合，導(dǎo)致雄激素與LBD的結(jié)合被抑制，從而降低血清PSA水平（由KLK3基因編碼），并緩解前列腺癌患者的癥狀。最近，幾種新型AR抑制劑已被開發(fā)并用于臨床（表2）。恩扎盧胺（又稱MDV3100）是FDA于2012年批準(zhǔn)的第二代AR抑制劑，對(duì)AR的LBD具有很高的親和力。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，恩扎盧胺可顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的總體生存時(shí)間。阿帕他胺 （也稱為 ARN-509）比恩扎盧胺具有更大的療效，并被 FDA 批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性CRPC在2018年。阿帕他胺抑制前列腺癌細(xì)胞中AR的核定位和 DNA 結(jié)合。一項(xiàng)臨床研究顯示，阿帕他胺治療顯著延長(zhǎng)了非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者的無轉(zhuǎn)移生存期。

表2 ：篩選后的 AR 信號(hào)抑制劑的臨床試驗(yàn)

值得注意的是，約60% 的 mCRPC 發(fā)生 AR 基因突變和擴(kuò)增（圖1a）。AR 突變?cè)?LBD 中占主導(dǎo)地位，限制了AR抑制劑的結(jié)合親和力。達(dá)羅他胺（也稱為 ODM-201） ，于2019年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性 CRPC，是一種拮抗突變 AR 的新型 AR 抑制劑，如 F877L 和 T878A，其提示了對(duì)恩扎盧胺和阿帕他胺具有抗藥性。臨床試驗(yàn)研究表明，達(dá)羅他胺顯著延長(zhǎng)高危非轉(zhuǎn)移性CRPC的無轉(zhuǎn)移生存期。此外。最新的 AR 蛋白降解劑 ARV-110——一種針對(duì)嵌合體的口服蛋白水解（PROTAC）特異性降解超過95% 的 AR 并克服異種移植模型中的恩扎盧胺抗性。ARV-110目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估（表2）。目前AR靶向治療主要針對(duì) LBD。然而，AR 變體如 AR-V7和 ARv567es 缺乏整個(gè) LBD 或功能性 LBD，但在不存在雄激素的情況下保留其結(jié)合 DNA 并顯示組成型活性的能力，從而導(dǎo)致對(duì)下一代 AR 抑制劑的耐藥性。

GnRH

GnRH 也被稱為促黃體生成激素釋放激素（LHRH），它是一種下丘腦肽（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），在控制哺乳動(dòng)物的下丘腦-垂體軸中起核心作用。GnRH 與屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)受體（gPCR）家族的 GnRH 受體（GnRHR）結(jié)合，并誘導(dǎo)黃體生成素（LH）的釋放，然后到達(dá)睪丸的Leydig細(xì)胞以刺激睪酮的合成。Schally和Guillemin首先開發(fā)了合成 GnRH 激動(dòng)劑（也稱為GnRH類似物）來操縱下丘腦-垂體-性腺軸。從機(jī)制上說，GnRH 激動(dòng)劑誘導(dǎo)垂體的持續(xù)刺激以誘導(dǎo) GnRHR 的下調(diào)和脫敏，導(dǎo)致 LH 釋放減少和睪酮產(chǎn)生抑制至去勢(shì)水平。Tolis等人的研究發(fā)現(xiàn)，每天用GnRH激動(dòng)劑治療的晚期前列腺癌患者血清睪酮水平抑制75%，導(dǎo)致前列腺大小減少和腫瘤相關(guān)骨痛減少。自20世紀(jì)80年代以來，幾種合成 GnRH 激動(dòng)劑已被開發(fā)用于臨床，包括亮丙瑞林、曲普瑞林和布舍瑞林。GnRH 激動(dòng)劑的許多臨床研究已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中（表2）。雖然長(zhǎng)效 GnRH 激動(dòng)劑抑制 LH 和睪酮的釋放，但是 GnRH 激動(dòng)劑最初會(huì)使LH和睪酮水平迅速和短暫地增加，這被稱為“閃爍”現(xiàn)象，并可能導(dǎo)致副作用，如骨痛和心血管并發(fā)癥。

與 GnRH 激動(dòng)劑相反，GnRH 拮抗劑與垂體中的 GnRHR 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合以迅速阻止LH產(chǎn)生，從而將睪酮抑制到去勢(shì)水平，從而降低“閃爍”現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。阿巴瑞克是首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的 GnRH 拮抗劑，但由于出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，該藥已停止在市場(chǎng)銷售。地加瑞克于2008年被 FDA 批準(zhǔn)，是臨床實(shí)踐中使用最廣泛的 GnRH 拮抗劑。Relugolix是一種新型口服 GnRH 拮抗劑，于2020年獲得 FDA 批準(zhǔn)。許多有希望的 GnRH 拮抗劑聯(lián)合放療或化療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成或仍在進(jìn)行中（表2）。然而，這些藥劑的使用仍然存在爭(zhēng)議。例如，一項(xiàng)臨床研究顯示，新輔助地加瑞克與腫瘤中 DHT 的上調(diào)有關(guān)。其他研究發(fā)現(xiàn)，GnRH 激動(dòng)劑或拮抗劑的施用可降低瘦體重并增加脂肪量。進(jìn)一步的研究將提供關(guān)鍵證據(jù)來回答GnRH 激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)心血管疾病患者是否安全。

CYP17A1是一種膜結(jié)合單加氧酶，是雄激素合成的關(guān)鍵酶。CYP17A1由508個(gè)氨基酸組成，具有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，包括底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，催化活性區(qū)，血紅素結(jié)合區(qū)和氧化還原配體結(jié)合位點(diǎn)。CYP17A1具有17α-羥化酶和17,20-裂解酶催化活性，并且在雄激素和糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生中是必需的。CYP17A1主要定位于腎上腺、睪丸間質(zhì)細(xì)胞和卵巢卵泡膜細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。CYP17A1的17α-羥化酶活性是孕烯醇酮和孕酮在 C17位羥化所必需的，其產(chǎn)生17α-羥基孕烯醇酮和17α-羥基孕酮。CYP17A1的17,20-裂解酶活性對(duì)于分別形成脫氫表雄酮（DHEA）和雄烯二酮的17α-羥孕酮或17α-羥孕酮的切割是必不可少的，并且是睪酮合成的關(guān)鍵步驟。重要的是，CYP17A1也賦予 CRPC 腫瘤內(nèi)雄激素生物合成。在 ADT 期間，在血清中仍然發(fā)現(xiàn)低水平的雄激素；因此，許多 CYP17A1抑制劑已經(jīng)在臨床上進(jìn)行了研究（表2）。

阿比特龍是17α-羥化酶和17,20-裂解酶的選擇性抑制劑，2011年首次被 FDA 批準(zhǔn)用于治療 mCPRC。阿比特龍的給藥誘導(dǎo) PSA 水平顯著下降，改善總體生存率，并減輕化療初治和多西他賽耐藥患者的疼痛。盡管抑制17α-羥化酶活性會(huì)鹽皮質(zhì)激素的過量產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致不良事件（如低鉀血癥，液體滯留，高血壓和心臟疾病），這些副作用大部分通過共同使用糖皮質(zhì)激素潑尼松來預(yù)防。

其他 CYP17A1抑制劑，如orteronel （TAK-700）和galeterone （TOK-001）也已開發(fā)。Orteronel 是17,20-裂解酶的非甾體選擇性抑制劑，而galeterone 具有多種作用機(jī)制，包括 CYP17A1抑制，AR 拮抗作用以及全長(zhǎng) AR 和 AR-V7水平的降低。Orteronel 優(yōu)先抑制17α-羥化酶上的17,20-裂解酶，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。第1/2期研究的結(jié)果表明，在每天兩次服用奧特龍后12周，患者的 PSA 應(yīng)答率約為60% 。一項(xiàng)針對(duì) CRPC 患者的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，大約50% 的男性在服用galeterone12周后 PSA 下降，并且沒有發(fā)現(xiàn)腎上腺鹽皮質(zhì)激素過量。因此，盡管一項(xiàng)臨床研究顯示，orteronel并未到達(dá)總生存期的主要終點(diǎn)，但對(duì)于延長(zhǎng)治療時(shí)間和克服耐藥而言，orteronel和galeterone是具有潛在吸引力的藥物。galeterone和恩扎盧胺在表達(dá)AR-V7的mCRPC中的臨床研究已經(jīng)進(jìn)行，但結(jié)果尚未到達(dá)主要終點(diǎn)。此外，新開發(fā)的用作 CYP17A1抑制劑和 AR 拮抗劑的藥物 Seviteronel （VT-464）選擇性抑制17,20-裂解酶，大大降低 AR 反式激活，并且比阿比特龍具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗恍枰c潑尼松組合。值得注意的是，阿比特龍治療顯著增加腫瘤內(nèi) CYP17A1的表達(dá)活檢的 CRPC 患者，許多患者最終成為耐藥的 CYP17抑制劑。

骨靶向放射性同位素治療

骨靶向放射性同位素治療在抗癌療法中是獨(dú)特的，因?yàn)檫@是針對(duì)骨骼中的鈣羥基磷灰石而不是腫瘤細(xì)胞。骨轉(zhuǎn)移通常包含骨硬化病變，成骨細(xì)胞骨形成增加。前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中的成骨細(xì)胞活性是增加的，所以電離輻射能夠同時(shí)靶向多個(gè)轉(zhuǎn)移灶， 將高能輻射遞送到骨轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)限制對(duì)其他正常細(xì)胞的毒性。鈣模擬放射性藥物，例如第一代主要發(fā)射 β射線的放射性同位素鍶-89 和釤-153，已被 FDA 早期批準(zhǔn)。最近，骨靶向放射性同位素鐳-223也被FDA批準(zhǔn)，用于 mCRPC 和疼痛性骨轉(zhuǎn)移患者。與鍶-89 和釤-153 不同，鐳-223 主要發(fā)射具有短組織穿透能力的 α射線，這會(huì)降低骨髓毒性并限制過度暴露。鐳-223 作為靶向骨骼的鈣模擬物，并優(yōu)先吸收骨形成增加的區(qū)域，從而對(duì)相鄰骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生高度局部的抗腫瘤作用。在一項(xiàng)涉及 921 名伴骨痛癥狀的 CRPC 患者的Ⅲ 期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，鐳-223 可減輕骨痛并顯著延長(zhǎng)總生存期。鐳-223 治療是可以耐受的，盡管血小板減少癥有所增加。此外，在長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)期間，未發(fā)現(xiàn)患有白血病或其他癌癥的患者。在臨床環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了許多有希望的結(jié)果，進(jìn)一步的骨靶向放射性同位素臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中（表3）。

表3：靶向骨微環(huán)境藥物的選擇性臨床試驗(yàn)

雙磷酸鹽類藥物

雙膦酸鹽的抗腫瘤作用可能歸因于它們的抗破骨細(xì)胞活性。雙膦酸鹽優(yōu)先與骨的羥基磷灰石結(jié)合，導(dǎo)致在破骨細(xì)胞再吸收過程中破骨細(xì)胞對(duì)雙膦酸鹽的攝取增加。因?yàn)殡p膦酸鹽在骨骼中積累，它們被破骨細(xì)胞而不是其他細(xì)胞類型選擇性地內(nèi)化。在被破骨細(xì)胞吸收后，雙膦酸鹽在細(xì)胞內(nèi)抑制法尼基二磷酸合酶 （FDPS），它是膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶。這會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)積累異戊烯焦磷酸鹽，形成細(xì)胞毒性 ATP 類似物，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。通過對(duì) FDPS 的抑制作用，雙膦酸鹽還通過破壞異戊二烯化依賴性信號(hào)傳導(dǎo)來抑制 Rho GTP 酶的功能，因此，由于這些細(xì)胞的活動(dòng)性和粘附性受損，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。因此，破骨細(xì)胞暴露于雙膦酸鹽會(huì)導(dǎo)致骨吸收減少和骨儲(chǔ)存因子釋放減少，從而打破腫瘤和骨之間的“惡性循環(huán)”。基于雙膦酸鹽的藥物（如伊班膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽）的臨床價(jià)值已在眾多前列腺癌臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)（表3）。

第三代雙膦酸鹽唑來膦酸對(duì)骨骼的親和力最高，并于 2002年被 FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防 mCRPC 患者的骨骼相關(guān)事件 （SRE）。一項(xiàng) 3 期臨床研究表明，與安慰劑組相比，唑來膦酸治療組的SRE 更少（44.2% VS 33.2%，p = 0.021）。唑來膦酸還將 SRE 的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)降低了 36%（風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.64，p = 0.002）。然而，雙膦酸鹽也與不良事件有關(guān)。例如，少數(shù)接受雙膦酸鹽的患者出現(xiàn)低鈣血癥、惡心、嘔吐、腹瀉、胃痛、食道炎、胃腸道出血或潰瘍。尤其是靜脈內(nèi)給予雙膦酸鹽類藥物會(huì)增加腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。

RANKL

RANKL及其受體 RANK 和誘餌受體骨保護(hù)劑是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞發(fā)育和骨代謝的關(guān)鍵因素。RANKL/RANK 信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化并維持破骨細(xì)胞的存活和功能。RANKL在骨轉(zhuǎn)移中起著重要作用；因此，已開發(fā)出一種中和 RANKL 活性的特異性 RANKL 抗體地諾單抗。地諾單抗在誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡和削弱破骨細(xì)胞活性方面顯示出顯著的功效。因此，地舒單抗已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療由破骨細(xì)胞高活性引起的疾病，包括伴有骨轉(zhuǎn)移的癌癥以及骨質(zhì)疏松癥。在前列腺癌中的相關(guān)臨床試驗(yàn)在表格中列出（表3）。地舒單抗顯著降低了病理性骨折和高鈣血癥等SRE。一項(xiàng) 3 期臨床研究招募了 1432 名患有非轉(zhuǎn)移性 CRPC 和骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的男性，并證明與安慰劑組相比，盡管沒有提高總體生存率，但地舒單抗治療顯著改善了無骨轉(zhuǎn)移生存期（中位數(shù) 29.5 month VS 25.2 month；p = 0.028）。另一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與唑來膦酸的結(jié)果相比，地舒單抗增加了首次SRE 的中位時(shí)間（20.7 month VS 17.1 month；p = 0.008）。由于地舒單抗治療與危及生命的低鈣血癥相關(guān)，因此使用地舒單抗時(shí)應(yīng)考慮骨化三醇。

鈣離子通道

細(xì)胞溶質(zhì)鈣 （Ca2 ） 信號(hào)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中起重要的作用。Ca2 升高可刺激破骨細(xì)胞中PTHrP分泌并激活RANKL/RANK 信號(hào)，從而促進(jìn)骨吸收和鈣釋放，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并維持前列腺癌細(xì)胞歸巢至骨骼。靶向鈣信號(hào)可能是管理前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的有前景的策略。靶向鈣信號(hào)的新藥物包括鈣-ATP 酶抑制劑、電壓門控鈣通道抑制劑、瞬時(shí)受體電位 （TRP） 通道抑制劑和Orai抑制劑，盡管這些藥物中的大多數(shù)仍處于研究的早期階段。例如，mipsagargin （G-202），一種 SERCA 抑制劑，在mCRPC 的 Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究；然而，該研究在沒有公布結(jié)果的情況下被撤回（表 3）。TRPV6 抑制劑 SOR-C13 目前正在 Ⅰ期臨床試驗(yàn)中對(duì)晚期腫瘤患者（包括前列腺癌）進(jìn)行評(píng)估（表3）。由于鈣通道在正常條件下對(duì)許多細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生理功能也至關(guān)重要，未來的基于鈣的療法應(yīng)專門針對(duì)前列腺癌細(xì)胞以降低正常組織毒性。

前列腺特異性抗原（PSMA）和靶向前列腺特異性抗原（PSMA）的配體

PSMA是一種 II 型跨膜糖蛋白，具有葉酸水解酶和 N-乙酰-α-連接的酸性二肽酶的活性，由三個(gè)結(jié)構(gòu)域的750個(gè)氨基酸組成，其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含19個(gè)氨基酸，跨膜結(jié)構(gòu)域由24個(gè)氨基酸組成，胞外結(jié)構(gòu)域包含707個(gè)氨基酸。PSMA在正常前列腺組織和非前列腺組織中的表達(dá)水平非常低，但在前列腺癌組織中的表達(dá)比在正常前列腺組織中的表達(dá)增加 100-1000倍。因此，PSMA 是用于前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶的影像診斷和靶向放射性核素治療的治療診斷靶點(diǎn)。

三種主要類型的配體用于靶向 PSMA：?jiǎn)慰寺】贵w、適體和小分子抑制劑。PSMA單克隆抗體可分為兩類：胞內(nèi)域抗體（7E11、PM2J004.5）和胞外域抗體（J591、J533、J415）。重要的是，靶向 PSMA 胞外域的人源化單克隆抗體 J591在前列腺癌的診斷和治療中具有應(yīng)用前景。PSMA的適體（如xPSM-A9、xPSM-A10、A10-3.2 和 A9g）是可以選擇性識(shí)別 PSMA 的核苷酸或脫氧核苷酸?？梢耘c PSMA 相互作用的小分子抑制劑，包括123I-MIP-1072  、123I-MIP-1095、PSMA-I&T、PSMAI&S和PSMA-617，已成為前列腺癌分子成像探針和靶向治療的首選。

基于PSMA的診斷成像

早期的PSMA靶向顯像劑是ProstaScint（也稱為 111In-capromab pentetide），一種與 111-In 連接的小鼠單克隆抗體 （7E11），用于 SPECT成像。然而，ProstaScint只能與PSMA的細(xì)胞內(nèi)表位結(jié)合，不能結(jié)合活的腫瘤細(xì)胞，因此限制了其臨床性能。用于 PET 的 68Ga-PSMA-11（也稱為 PSMA-HBED-CC）可能是最常用于前列腺癌。已開發(fā)出幾種 68Ga 標(biāo)記的 PSMA 配體作為治療診斷劑，包括 68Ga-PSMA-617 和 68Ga-PSMA-I&T。與 68Ga標(biāo)記的診斷劑相比，18F標(biāo)記的診斷劑包括18F-DCFBC、18F-DCFPyL和18FPSMA-1007，具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如正電子范圍更低和半衰期更長(zhǎng)?；赑SMA的成像在前列腺癌中顯示出更高的靈敏度和診斷準(zhǔn)確性。例如，一項(xiàng)針對(duì) 96 名前列腺癌患者的研究表明，18F-PSMA-1007 PET在基于患者的分析中，用于檢測(cè)大于 3 mm 的陽性淋巴結(jié)的敏感性為 85.9%，特異性為 99.5%。此外，99mTc 標(biāo)記的PSMA配體99mTc-MIP-1404 處于 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，旨在評(píng)估其檢測(cè)前列腺癌的敏感性和特異性（表4）?；赑SMA的PET 的標(biāo)準(zhǔn)正在不斷發(fā)展，并促進(jìn)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用；正在進(jìn)行幾項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)（表4）以支持最終的市場(chǎng)批準(zhǔn)。

表4：PSMA靶向藥物的選擇性臨床試驗(yàn)

PSMA 靶向放射性核素治療 （PSMA-TRT）

與傳統(tǒng)的外部放射治療相比，靶向放射性核素治療（TRT）是通過將放射性核素標(biāo)記的配體注射到體內(nèi)以特異性靶向癌細(xì)胞進(jìn)行的治療。然后放射性核素釋放 α 粒子、β 粒子或螺旋電子以產(chǎn)生誘導(dǎo) DNA 損傷的自由基，從而特異性促進(jìn)靶細(xì)胞的凋亡或壞死。PSMA-TRT由PSMA 靶向配體（抗體或小分子）與放射性核素耦聯(lián)形成，包括 177Lu-PSMA-617、225Ac-PSMA-617 和 177Lu-J591（表4）。更重要的是 ，在最近一項(xiàng)比較 mCRPC 中 177Lu-PSMA-617 和卡巴他賽的 II 期臨床研究中，177Lu-PSMA-617導(dǎo)致更高的 PSA 反應(yīng)（ 66% VS 44%；p = 0.0016）和更少的不良反應(yīng)事件，表明 177Lu-PSMA-617 是 mCRPC 患者卡巴他賽的潛在替代療法。Lu-PSMA-617在2021年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療mCRPC。除了177Lu-PSMA-617，225Ac-PSMA-617 和 177Lu-J591 已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究（表 4）。PSMA-TRT 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步探索該療法在早期疾病環(huán)境中的最佳順序，以及新的組合?？傮w而言，不同患者之間不同轉(zhuǎn)移部位的 PSMA表達(dá)以及最佳患者的選擇仍有待確定。

靶向PSMA的抗體耦聯(lián)毒性藥物（PSMA-ADC）

PSMA特異性抗體通過不同的化學(xué)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性藥物構(gòu)成PSMA-ADC。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物相比，PSMA-ADC避免了全身用藥，降低了對(duì)非靶器官的毒性?；趩慰寺】贵w的PSMA-ADC的許多應(yīng)用已進(jìn)入臨床試驗(yàn)（表4），包括 MLN2704，與細(xì)胞毒性藥物DM1耦聯(lián)；PSMA-MMAE（monomethyl auristatin E），與微管抑制劑MMAE耦聯(lián)；MEDI3726，與基于吡咯并苯二氮卓的接頭藥物tesirine耦聯(lián)；BIND014 ，與多西他賽耦聯(lián)。MLN2704 因?yàn)榭贵w和藥物之間的結(jié)合不穩(wěn)定，在 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究后停止使用。MEDI3726 的第一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率很高。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明 PSMA-MMAE在PSA反應(yīng)率方面表現(xiàn)出一定的活性，mCRPC患者的腫瘤細(xì)胞減少和循環(huán)腫瘤細(xì)胞減少，但它也包括顯著的治療相關(guān)毒性，如中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)病變。有趣的是，在一項(xiàng)未接受過化療的mCRPCⅡ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BIND-014（一種新型 PSMA-ADC）耐受性良好，患者可能從治療中受益。優(yōu)化劑量給藥，結(jié)合更合適的細(xì)胞毒性藥物，以及選擇合適的患者，是未來提高 PSMA-ADC療效的方向。

基于 PSMA 的嵌合抗原受體 （CAR）-T 細(xì)胞療法

CAR-T 細(xì)胞是表達(dá)人工 T 細(xì)胞受體的基因工程 T 細(xì)胞，賦予 T 細(xì)胞群體以獨(dú)立于主要組織相容性復(fù)合物 （MHC） 參與的靶向腫瘤的能力。當(dāng)抗原被CAR識(shí)別時(shí)，CAR-T細(xì)胞被激活，從而刺激細(xì)胞毒素（如穿孔素和顆粒酶）釋放到腫瘤細(xì)胞中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PSMA 被認(rèn)為是 CAR-T 細(xì)胞治療的可靠靶點(diǎn)。第一代靶向 PSMA 的 CAR-T 細(xì)胞是用基于單克隆抗體3D8的嵌合抗PSMA免疫球蛋白-T 細(xì)胞受體基因構(gòu)建的。通過將CD28信號(hào)域插入第一代CART細(xì)胞構(gòu)建出第二代CAR-T細(xì)胞。最近，許多基于 PSMA 的新型 CAR-T 細(xì)胞，如 CART-PSMA-TGFβRDN，已經(jīng)在 CRPC 患者的 Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。同時(shí)，其他臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并將評(píng)估 PSMA 靶向 CAR-T 細(xì)胞治療前列腺癌的安全性和有效性（表4）。此外，在接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者中，常見的副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征和血細(xì)胞減少；因此，在使用 CAR-T 細(xì)胞治療時(shí)，應(yīng)考慮使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行額外治療。

PARP 在 DNA修復(fù)中的作用和合成致死

PARP 是一個(gè)參與 DNA 修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的酶家族。PARP1/2 的激活對(duì)于招募 DNA 修復(fù)的關(guān)鍵效應(yīng)子很重要（圖4）。細(xì)胞中的 DNA 損傷， 包括單鏈斷裂 （SSB） 和雙鏈斷裂 （DSB），可通過暴露于化學(xué)物質(zhì)（如化學(xué)療法）、物理試劑（如放射療法）或內(nèi)源性反應(yīng)性代謝物（如活性氧和氮物質(zhì)）引起（圖4）。有效的 DNA 修復(fù)對(duì)于細(xì)胞存活至關(guān)重要。SSB 修復(fù)的機(jī)制包括堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)和錯(cuò)配切除修復(fù)，而 DSB 修復(fù)包括同源重組 （HR） 和非同源末端連接 （NHEJ）。抑制PARP在癌癥治療中起作用的主要機(jī)制是合成致死，兩個(gè)基因組的單獨(dú)改變相對(duì)無害，但當(dāng)它們一起發(fā)生時(shí)會(huì)變得致命。當(dāng) PARP1/2 受到藥理學(xué)抑制時(shí)，通過PARP抑制而積累的 SSB 可進(jìn)展為 DSB，這通常通過 HR 修復(fù) . 如果 DNA 修復(fù)系統(tǒng)在細(xì)胞中是完整的，則可以修復(fù)DSB；然而，如果細(xì)胞缺乏HR 修復(fù)能力（BRCA1、BRCA2 或 ATM 突變），PARP 抑制會(huì)導(dǎo)致死亡。由于有效的 DSB 修復(fù)機(jī)制，PARP 抑制不會(huì)誘導(dǎo)正常細(xì)胞中的細(xì)胞死亡；然而，PARP 抑制對(duì)于 HR 缺陷的腫瘤細(xì)胞是致命的，例如 BRCA1/2 突變。此外，PARP 抑制會(huì)導(dǎo)致復(fù)制叉垮塌并轉(zhuǎn)化為DSB，因?yàn)?PARP1 參與了復(fù)制叉的重新啟動(dòng)。如果 BRCA（乳腺癌易感蛋白）的功能缺陷，這些 DSB 將無法修復(fù)，從而導(dǎo)致合成致死性。高達(dá) 30% 的 mCRPC 腫瘤含有 DNA 損傷修復(fù)基因異常，這可在治療上與 PARP 抑制劑一起用于誘導(dǎo)合成致死性。然而，對(duì) PARP 抑制相關(guān)合成殺傷機(jī)制的解釋可能不完整。PARP 抑制劑還可能通過抑制SSB修復(fù)以及其他機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。此外，基因組改變，例如 TMPRSS2-ERG 融合、SPOP 突變、PTEN 缺失和 CHD1 缺失，與 DNA 損傷反應(yīng)受損有關(guān)表型，這可能會(huì)增加 PARP 抑制的治療效果。DNA 損傷反應(yīng)基因受 AR 調(diào)節(jié)；因此，ADT 反應(yīng)也受到 DNA 修復(fù)缺陷的影響。DNA 修復(fù)途徑的功能失活也增強(qiáng)了對(duì)化學(xué)療法和放射療法的敏感性，并且這種效果通過靶向 DNA 修復(fù)途徑的抑制劑進(jìn)一步增強(qiáng)，這些途徑在DNA修復(fù)缺陷的癌癥中誘導(dǎo)合成敏感或合成致死（圖4）。

圖4：PARP 的抑制介導(dǎo)前列腺癌中的合成殺傷力。當(dāng) PARP1/2 受到藥理抑制時(shí)，通過 PARP 抑制而積累的 SSB 可發(fā)展為DSB，通常通過 HR修復(fù)。如果DNA修復(fù)系統(tǒng)在細(xì)胞中是完整的，則可以修復(fù)DSB；然而，如果細(xì)胞缺乏 HR 修復(fù)能力（BRCA1、BRCA2 或 ATM 突變），PARP 抑制會(huì)導(dǎo)致死亡。BCL2 過表達(dá)、TMPRSS2-ERG 融合、SPOP 突變、PTEN 缺失和 CHD1 缺失也與受損的 DNA 損傷反應(yīng)表型有關(guān)，這可能會(huì)增加 PARP 抑制的治療效果。

PARP抑制劑

幾種PARP抑制劑已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估（表5）。2020年，奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)用于治療HR基因缺陷的mCRPC。來自2期臨床研究的臨床數(shù)據(jù)表明，88%的基因相關(guān)DNA修復(fù)純合缺失或突變的患者對(duì)奧拉帕尼有反應(yīng)。在BRCA1、BRCA2、FANCA、CHEK2、和PALB2缺失或突變的患者中能觀測(cè)到藥物反應(yīng)。BRCA1/2 改變的患者的總生存期比沒改變的患者更有利（13.8 month VS 7.5 month；p = 0.05）。根據(jù)最近一項(xiàng)涉及 78 例 mCRPC 的臨床研究，Rucaparib 于 2020 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療DNA修復(fù)基因改變的患者，包括 ATM （n = 49）、CDK12 （n = 15）、CHEK2 （n = 12） 和其他基因 （n = 14）。54.8% 的患者出現(xiàn) PSA 反應(yīng)，與 ATM 改變患者相比，具有 PALB2、FANCA、BRIP1 和 RAD51B 突變的患者表現(xiàn)出更好的反應(yīng)，而與 BRCA 突變腫瘤患者相比，ATM、CHEK2 和 CDK12 突變患者的客觀反應(yīng)率和 PSA 反應(yīng)較低。rucaparib的療效目前正在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估（表5）。一項(xiàng) 2 期研究表明，29.8%（31/104）患者觀察到 talazoparib 的客觀緩解率，而在 43 名（34%）患者中報(bào)告了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。此外，PARP1/2 選擇性抑制劑， 包括 niraparib 和 pamiparib，目前正在前列腺癌的II/III期試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試（表5）。最后，基于交叉敏感性的概念，將 PARP 抑制劑與其他藥物（如 AR 靶向劑和鐳 223）相結(jié)合的試驗(yàn)已經(jīng)獲得了動(dòng)力。例如，一項(xiàng)聯(lián)合維利帕尼和阿比特龍的隨機(jī)試驗(yàn)確定，與單獨(dú)使用阿比特龍的患者相比，具有 DNA 修復(fù)基因異常的亞組患者 （27%） 對(duì)聯(lián)合組的反應(yīng)率更高。然而，在聯(lián)合試驗(yàn)中確定反應(yīng)的預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物仍然很困難。

表5：PARP抑制劑的選擇性臨床試驗(yàn)

MMR缺陷和免疫治療反應(yīng)

MMR基因缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 （MSI） 的腫瘤通常具有增強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯示出更高密度的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 （TIL）。這種現(xiàn)象歸因于 MMR缺陷型腫瘤中的高突變率和新抗原水平增加，這通過不同的機(jī)制發(fā)生，包括突變肽、移碼突變和編碼微衛(wèi)星中的插入缺失。這些新抗原通過 MHCI 分子呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷（圖5）。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，MutL 同源物 1 （MLH1）、MutS 同源物 2 （MSH2）、MutS 同源物 6 （MSH6） 和 PMS1 同源物 2 （PMS2） 是 DNA MMR 系統(tǒng)的主要蛋白質(zhì)，這對(duì)于識(shí)別和修復(fù) DNA 復(fù)制或 DNA 重組過程中堿基的錯(cuò)誤插入、缺失和錯(cuò)誤摻入至關(guān)重要。大約 3-5% 的前列腺癌病例與MMR基因（如 MSH2、MSH6、PMS2 和 MLH1）缺乏相關(guān)，導(dǎo)致超突變和 MSI。突變前列腺癌中MMR基因的表達(dá)與新抗原表達(dá)增加和 TIL 積累高度相關(guān)。

圖5：在 MMR 或 CDK12 缺陷的癌細(xì)胞中引發(fā) T 細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥殺傷的機(jī)制。功能失調(diào)的 MMR 系統(tǒng)或 CDK12 通過突變肽或編碼微衛(wèi)星中的移碼突變和插入缺失產(chǎn)生新抗原。這些新抗原通過 MHCI 分子呈遞到細(xì)胞表面，從而促進(jìn) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷，這可以通過 ICI 增強(qiáng)，例如 CTLA4 抑制劑、PD1 抑制劑和 PD-L1 抑制劑。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）

幾項(xiàng)臨床研究評(píng)估了ICI的療效，包括 PD-L1（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗）、PD1（帕博利珠單抗和納武利尤單抗）和 CTLA4（伊匹單抗）抗體（圖 5和表6）。早期研究表明，ICI的抗癌活性有限。目前公認(rèn)選擇 MMR基因缺陷患者很重要，因?yàn)檫@部分患者可能對(duì) ICI 有反應(yīng)?？筆D1抗體（帕博利珠單抗）已獲批準(zhǔn) FDA 治療癌癥，包括具有 MMR 突變或 MSI 的前列腺癌。ICI 對(duì) MMR 突變或 MSI前列腺癌的反應(yīng)并不普遍。例如，約 54%（6/11）患有 MMR 突變或 MSI 高腫瘤的 CRPC 患者在使用派姆單抗治療后 PSA 水平降低了 50%。目前尚不清楚為什么一些MMR丟失/MSI 高的患者沒有對(duì)前列腺癌中的 ICI 治療有反應(yīng)。盡管有這些令人失望的結(jié)果，但將ICI與其他療法相結(jié)合的興趣仍然很高。派姆單抗聯(lián)合多西他賽、AR抑制劑或PARP抑制劑在mCRPC 患者中的 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察到有希望的結(jié)果。此外，評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽、恩扎盧胺和奧拉帕利療效的幾項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表 6）。

值得注意的是，高達(dá)10%的 mCRPC 患者出現(xiàn) CDK12 畸變（圖 1a），這與對(duì) ICIs 的反應(yīng)有關(guān)。CDK12 與細(xì)胞周期蛋白 K 形成復(fù)合物，對(duì)基因翻譯過程中的 DNA 修復(fù)至關(guān)重要（圖3）。CDK12 的失活導(dǎo)致局灶性串聯(lián)重復(fù)，從而增加基因融合或突變，從而增強(qiáng)新抗原產(chǎn)生和腫瘤免疫反應(yīng)（圖5）。4 名具有 CDK12 突變的 mCRPC 患者中有兩名在使用 PD1 抑制劑后出現(xiàn)明顯的 PSA 反應(yīng)。評(píng)估伊匹單抗和納武利尤單抗對(duì) CDK12 突變 mCRPC 療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表6）。

表6：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的選擇性臨床試驗(yàn)

CDK4/6和細(xì)胞周期

過度增殖是癌癥發(fā)展的一個(gè)標(biāo)志。細(xì)胞周期可分為四個(gè)有序的階段：G1（gap1）、S（DNA合成）、G2（gap2）和M（有絲分裂），它們由CDKs等分子精確控制。G1和G2階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)決定了細(xì)胞是否進(jìn)入S期和有絲分裂期。CDK4 和 CDK6，兩個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶，是控制從 G1 期到S 期過渡的關(guān)鍵激酶。CDK4/6在G1期早期通過與cyclinD1/2/3 的結(jié)合而被激活。CyclinD-CDK4/6 復(fù)合物隨后磷酸化并失活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白（RB）。RB蛋白通常與轉(zhuǎn)錄因子E2Fs 結(jié)合，如 E2F1，以限制許多參與細(xì)胞周期和有絲分裂進(jìn)程的E2F靶基因的表達(dá)。CDK4/6的磷酸化降低了RB 與E2F的結(jié)合親和力，導(dǎo)致E2F 轉(zhuǎn)錄因子如 E2F1 的反轉(zhuǎn)錄激活（圖1c）。激活的 E2F1招募RNA-POLII來誘導(dǎo)CDK2、E型細(xì)胞周期蛋白和其他細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄，這些蛋白進(jìn)一步磷酸化RB并促進(jìn)G1-S期細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變。CDK4/6 還磷酸化其他底物，并在分化和代謝中發(fā)揮重要作用。

CDK4/6抑制劑

目前，三種新的CDK4/6抑制劑，帕博西尼（PD0332991）、瑞博西利（LEE011）和?，斘髁郑↙Y2835219）已經(jīng)進(jìn)入了前列腺癌的早期試驗(yàn) （表 7） 。最近的一項(xiàng)2期臨床研究評(píng)估了 ADT （包括比卡魯胺、戈舍瑞林和亮丙瑞林） 聯(lián)合哌柏西利對(duì)RB陽性轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌患者的療效。在ADT組和ADT聯(lián)合帕博西尼組中，80%的患者達(dá)到主要 PSA 終點(diǎn)（16/20比32/40；p=0.87）。單用ADT組的1年生化無進(jìn)展生存期（PFS）為69%，而ADT加哌柏西利組為74%。雖然這些臨床數(shù)據(jù)仍不夠充分，但本研究表明共同靶向AR 信號(hào)和細(xì)胞周期是可能的。此外，阿比特龍聯(lián)合abemaciclib的II/III期試驗(yàn)得到了評(píng)估，瑞博西利聯(lián)合恩扎盧胺或多西他賽的療效也在不同的試驗(yàn)中被調(diào)查，以治療mCRPC（表7）。由于其寒冷的腫瘤環(huán)境，前列腺癌對(duì)免疫治療的反應(yīng)有限。值得注意的是，CDK4/6 抑制劑已被證明可以增加腫瘤免疫反應(yīng)和TILs，這支持了CDK4/6抑制劑和 ICIs的潛在協(xié)同效應(yīng)。更多的研究正在試圖確定適合的患者群體和不同藥物協(xié)同組合，以使這些藥物更有效。

表7：CDK4/6抑制劑或p53靶向藥物的選擇性臨床試驗(yàn)

p53和靶向方法

腫瘤抑制因子p53 被廣泛認(rèn)為“基因組守護(hù)者”。激活的p53 以四聚體的形式與特定的 DNA 序列結(jié)合，促進(jìn)基因表達(dá)（如CDKN1A、BAX、PUMA和NOXA），從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。編碼p53蛋白的TP53 基因在前列腺癌中經(jīng)常發(fā)生突變，特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌型的mCRPC 中。74%的神經(jīng)內(nèi)分泌型mCRPC發(fā)生了RB和TP53的聯(lián)合突變。p53突變主要分布在DBD，這些p53突變失去DNA結(jié)合能力或與野生型p53形成異源二聚體復(fù)合物，削弱野生型p53 功能，從而破壞p53的腫瘤抑制功能。此外，許多突變的p53蛋白獲得了功能增益，這使它們能夠使其他 p53 家族成員失活，特別是p73和p63。在正常情況下，由于E3泛素蛋白連接酶MDM2對(duì)蛋白酶介導(dǎo)的p53降解的反饋調(diào)節(jié)，使得p53的半衰期小于20 min。

p53的改變會(huì)導(dǎo)致更致命的前列腺癌；因此，抑制p53 是治療侵襲性前列腺癌的一個(gè)有吸引力的治療策略。靶向p53的方法可以總結(jié)如下：首先，開發(fā)了idasanutlin （RG7388）和 RG7112 等化合物，通過阻斷p53-MDM2的相互作用防止野生型p53的降解，從而保持其抑制腫瘤形成的能力。雖然沒有針對(duì)前列腺癌的臨床研究，但多種p53-MDM2拮抗劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)；其中idasanutli是進(jìn)展最快的，正在對(duì)難治性急性骨髓性白血病患者進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。第二，突變p53的藥理再激活使用了APR-246、COTI-2 和三氧化二砷等小分子 （表7） ，這些小分子與突變p53 結(jié)合，將蛋白轉(zhuǎn)化為p53野生型構(gòu)象，從而恢復(fù)野生型DNA結(jié)合特性?；谝豁?xiàng)治療骨髓增生異常綜合征的Ib/II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA授予了APR-246快速審定資格，用于治療p53突變患者的骨髓增生異常綜合征。APR-246在前列腺癌中進(jìn)行了測(cè)試，并在I期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征 （表7） 。第三，突變p53新抗原可引起腫瘤內(nèi)T細(xì)胞反應(yīng)；因此，p53 新抗原被認(rèn)為是很有前景的靶點(diǎn)。例如，最近的一項(xiàng)研究產(chǎn)生了一種基于T 細(xì)胞的治療方法，該療法使用一種能與p53專門結(jié)合的新型抗體，將T細(xì)胞與癌細(xì)胞聯(lián)系起來，該抗體能特異性地與p53肽-MHC復(fù)合物結(jié)合，依賴于新抗原的存在來裂解癌細(xì)胞。針對(duì)前列腺癌中突變p53新抗原的臨床研究很少見。有必要對(duì)前列腺癌中的p53靶向藥物進(jìn)行更多的臨床研究，預(yù)計(jì)未來至少有幾種被證明是有療效的此類分子。

PTEN/PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PTEN（phosphatase and tensin homologue）的缺失或突變已在約20%的原發(fā)性前列腺癌和約35%的CPRC病例中被發(fā)現(xiàn)（圖1a）。PTEN是一種雙特異性磷酸酶，可將磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯（PIP2）,導(dǎo)致PTEN作為I類PI3K 活性的直接拮抗劑而發(fā)揮作用，后者將PIP2轉(zhuǎn)換為PIP3。因此，PTEN的缺失導(dǎo)致PIP3在細(xì)胞膜上異常積累，從而引起PDK1被募集以磷酸化其底物AKT。磷酸化的AKT隨后調(diào)節(jié)幾個(gè)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，包括mTOR，它對(duì)蛋白質(zhì)合成、自噬、細(xì)胞增殖和代謝至關(guān)重要。因此 ，PTEN的缺失或突變與晚期前列腺癌中PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的激活和不良預(yù)后密切相關(guān)。

PI3K、ATK、mTOR和PIM（莫洛尼鼠白血病病毒的前病毒整合點(diǎn)）抑制劑

PI3K是一種與質(zhì)膜相關(guān)的蛋白激酶，由兩個(gè)功能亞基組成：一個(gè)催化亞基 （p110α, p110β或p110δ）和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基 （p85α, p55α, p50α, p85β或p55γ異構(gòu)體）。催化亞基p110β被認(rèn)為是與前列腺癌進(jìn)展最相關(guān)的異構(gòu)體。PI3K抑制劑，如BKM120和PX866，以所有3種催化亞基的亞型（p110α，p110β和p110δ）為靶點(diǎn)。PX866是渥曼青霉素的一種衍生物，在復(fù)發(fā)性mCRPC患者中耐受性良好。然而，PI3K抑制劑的單藥治療在臨床上作用有限。

AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K的主要下游效應(yīng)分子，當(dāng)Thr308和Ser473位點(diǎn)都被磷酸化時(shí)，AKT就被完全激活。被激活的AKT會(huì)使幾個(gè)靶點(diǎn)磷酸化，如mTOR、GSK3、FOXO和AMPK，它們參與了多種細(xì)胞過程。到目前為止，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的AKT抑制劑包括變構(gòu)抑制劑（如哌立福新和MK-2206）和ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（如卡匹色替、帕他色替和優(yōu)普色替）。值得注意的是，在一項(xiàng)1期研究中，卡匹色替與多西他賽的聯(lián)合使用使70%的mCRPC患者的PSA水平降低了50%以上。一項(xiàng)評(píng)估阿比特龍聯(lián)合ipatasertib治療mCRPC療效的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表8）。

絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶mTOR是AKT信號(hào)的主要下游效分子，它與不同的蛋白質(zhì)相互作用并形成兩個(gè)不同的復(fù)合物，即mTORC1和mTORC2。存在幾種類型的mTOR抑制劑，包括mTORC1抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司和替西羅莫司）、mTORC1/2雙重抑制劑（如sapanisertib和vistusertib），以及PI3K-mTORC1/2雙重抑制劑（如apitolisib和BEZ235）。使用單一mTORC1抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，在mCRPC中有可預(yù)測(cè)的毒性且沒有有利的臨床反應(yīng)。sapanisertib先前在晚期CRPC的2期研究中進(jìn)行了測(cè)試，但顯示出有限的臨床療效。目前，阿托利司聯(lián)合阿比特龍正在進(jìn)行CRPC的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（表8）。一種新型的mTOR和DNA-PK（DNA依賴性蛋白激酶）雙重抑制劑CC-155在一項(xiàng)1期研究中得到了評(píng)估（表8）。

在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)PIM家族成員的表達(dá)增加，PIM不僅對(duì)PI3K/AKT抑制劑有抵抗力，而且對(duì)化療和放療也有抵抗力。PIM抑制劑AZD1208和PI3K/mTOR抑制劑BEZ235（N-乙基咪唑）的組合已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。一種新型高效的PIM/PI3K/mTOR三聯(lián)抑制劑（AUM302、AZD1208和BEZ235）的組合與AZDI208 和BEZ235聯(lián)合使用效果相比，獲得了更好的功能結(jié)局；這些結(jié)局可能有助于減少未來試驗(yàn)的治療毒性?？偟膩碚f，PI3K/AKT/mTOR抑制劑在前列腺癌中的臨床應(yīng)用仍然有限，需要進(jìn)一步的臨床研究，以確定新的生物標(biāo)志物來選擇合適的病人或改進(jìn)聯(lián)合靶向策略，來提高其治療效果。

表8：PI3K、AKT 和 mTOR 抑制劑的選擇性臨床試驗(yàn)

表觀遺傳修飾

表觀遺傳特征是可遺傳的表型，可歸因于染色體或DNA修飾的變化，但DNA序列沒有改變。除了基因組的變化，表觀遺傳的改變（如組蛋白修飾和DNA甲基化）已被報(bào)道與前列腺癌的進(jìn)展有關(guān)。表觀遺傳修飾，包括乙?；?、甲基化、泛素化和磷酸化，在轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和復(fù)制中起著關(guān)鍵作用。表觀遺傳調(diào)控是一個(gè)動(dòng)態(tài)和可逆的過程，通過表觀遺傳writers在組蛋白或DNA上添加表觀遺傳標(biāo)記，通過表觀遺傳readers識(shí)別或招募表觀遺傳標(biāo)記，并通過表觀遺傳erasers去除表觀遺傳標(biāo)記（圖6）。錯(cuò)誤的組蛋白修飾可能上調(diào)致癌基因或減少腫瘤抑制基因的表達(dá)。重要的是，組蛋白甲基化/乙?；虳NA甲基化在控制基因表達(dá)方面起著核心作用，從而促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

圖6：主要組蛋白或DNA修飾和前列腺癌相關(guān)的關(guān)鍵修飾物示意圖。異常的組蛋白（如乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化）或DNA修飾（如甲基化）可能會(huì)上調(diào)致癌基因或減少抑制基因；因此，針對(duì)這些表觀遺傳修飾是治療前列腺癌的一個(gè)有吸引力的策略。一些基于表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)的化合物（如EZH2抑制劑、LSD1抑制劑、BET抑制劑、HDAC抑制劑和DNMT抑制劑）已陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)。

組蛋白甲基化 

組蛋白通過S-腺苷蛋氨酸向精氨酸、賴氨酸和組氨酸殘基的側(cè)鏈添加一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)甲基。據(jù)報(bào)道，與非惡性組織相比，前列腺組織中的組蛋白甲基化如H3K4me1、H3K9me2和H3K9me3減少；然而，與局部前列腺癌和正常前列腺組織相比，腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域的H3K27me3標(biāo)記在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中富集。EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，它的過量表達(dá)是轉(zhuǎn)移性前列腺癌中H3K27me3基因組分布增加的主要原因。因此，EZH2是一個(gè)有研究?jī)r(jià)值的靶點(diǎn)，許多EZH2抑制劑（利雷美妥司他, 他澤司他, 伐美妥司他, PF-06821497和SHR2554）已經(jīng)出現(xiàn)在早期臨床研究中（表9）。EZH2抑制劑單獨(dú)使用、與AR抑制劑聯(lián)合使用或與免疫療法聯(lián)合使用治療前列腺癌的有效性目前正在臨床試驗(yàn)評(píng)估（表9）。

相反，組蛋白去甲基化酶則催化從組蛋白上去除甲基。多種組蛋白去甲基化酶，如LSD1（又稱KDM1A），在晚期前列腺癌患者中過表達(dá)。LSD1對(duì)H3K4me1和H3K4me2去甲基化。LSD1與AR合作，激活A(yù)R依賴性轉(zhuǎn)錄或部分細(xì)胞周期基因的表達(dá)。最近啟動(dòng)了一項(xiàng)新型LSD1抑制劑CC-90011的臨床試驗(yàn)（表9）。

表9：表觀遺傳抑制劑的選擇性臨床試驗(yàn)

組蛋白乙?；?/strong>

組蛋白乙酰化是通過在組蛋白的賴氨酸殘基上增加一個(gè)乙?；鶃韺?shí)現(xiàn)的，并與開放和活躍的染色質(zhì)有關(guān)。組蛋白乙酰化通常與激活轉(zhuǎn)錄有關(guān)，而組蛋白去乙酰化通常與基因沉默有關(guān)。超級(jí)增強(qiáng)子是以高H3K27ac水平為標(biāo)志的增強(qiáng)子群，在癌細(xì)胞中起著關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)作用。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的激活，如p300和CBP（CREB結(jié)合蛋白），與H3K27ac的修飾水平增加相關(guān)。此外，p300和CBP在調(diào)節(jié)前列腺癌的關(guān)鍵基因，包括AR靶基因方面起著至關(guān)重要的作用。最近，p300和CBP抑制劑（如CCS1477、A-485和FT-7051）已經(jīng)被開發(fā)出來。測(cè)試CCS1477和FT-7051對(duì)前列腺癌療效的臨床試驗(yàn)最近已經(jīng)開始（表9）。

相反，HDACs可以去除組蛋白的乙?；?。HDAC1和HDAC2的表達(dá)與前列腺癌的高Gleason評(píng)分呈正相關(guān)，而HDAC1、HDAC2和HDAC3的表達(dá)與增殖標(biāo)志物Ki67呈正相關(guān)。有5類HDAC抑制劑，包括羥肟酸、環(huán)狀四肽、短鏈羧酸、苯甲酰胺和酮衍生物。一些HDAC抑制劑，包括伏立諾他、pracinostat、帕比司他和羅米地辛，已經(jīng)在前列腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試（表9）；然而，大多數(shù)患者表現(xiàn)出這些藥物的毒性或疾病進(jìn)展。由于口服生物利用度低、藥物的非選擇性或其他有待探索的機(jī)制，涉及HDAC抑制劑的臨床試驗(yàn)沒有取得重大成功。

BET蛋白

乙酰化賴氨酸可被一類含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)識(shí)別，如BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4和BDRT。組蛋白中的乙?；嚢彼釟埢梢酝ㄟ^BD1和BD2溴結(jié)構(gòu)域被BET蛋白結(jié)合，這是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵步驟。重要的是，BRD4的表達(dá)與不良的臨床結(jié)果明顯相關(guān)。BET蛋白，如BRD4，與SPOP突變前列腺癌的AR信號(hào)激活和耐藥性密切相關(guān)。許多BET抑制劑，包括泛BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑（如JQ1、I-BET151、比拉瑞塞、米維布塞和ZEN-3694）和選擇性抑制劑（如ABBV-744、molibresib和PLX2853），已被證明在臨床前模型中有抗腫瘤作用。比拉瑞塞（MK-8628）和米維布塞（ABBV075）在包括CRPC在內(nèi)的實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了測(cè)試，但比拉瑞塞和米維布塞在CRPC患者中都沒有表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性（表9）。然而，一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，恩扎魯胺聯(lián)合ZEN-3694延長(zhǎng)了對(duì)恩扎魯胺和/或阿比特龍耐藥的部分mCRPC患者的PFS。最近，ZEN-3694和PLX2853與AR抑制劑（恩扎魯胺或阿比特龍）聯(lián)合治療CRPC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)（表9）。需要對(duì)BET抑制劑進(jìn)行持續(xù)的臨床研究，以證明其安全性和AR信號(hào)通路在患者藥效調(diào)節(jié)的作用。

DNA甲基化

DNA甲基化是在CpG二核苷酸中胞嘧啶殘基的C5位上添加一個(gè)甲基，并與基因沉默有關(guān)。DNMT酶催化DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC），而這些標(biāo)記可由DNA去甲基化酶TET（10-11個(gè)易位）家族去除。大約60%的啟動(dòng)子與CpG島共定位；因此，CpG島的異常DNA高甲基化可導(dǎo)致基因沉默，如腫瘤抑制基因的失活。阿扎胞苷和地西他濱（NSC127716）在前列腺癌中進(jìn)行臨床評(píng)估（表9）。阿扎胞苷聯(lián)合多西他賽治療mCRPC的1/2期研究表明，52%（10/19）的患者有PSA反應(yīng)，且沒有表現(xiàn)出劑量限制性的毒性。

WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

經(jīng)典的WNT/β-連環(huán)蛋白通路在晚期前列腺癌中被激活，并促進(jìn)前列腺癌中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和耐藥性。WNT配體與其細(xì)胞表面受體的結(jié)合激活了調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖的信號(hào)通路。在沒有WNT配體的情況下，細(xì)胞質(zhì)β-連環(huán)素被一個(gè)破壞復(fù)合體迅速降解，其成分包括腺瘤性息肉大腸桿菌蛋白（APC）、支架蛋白、酪蛋白激酶1（CK1）、β轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)蛋白（β-TrCP）和糖原合成酶激酶3（GSK3）（圖7）。當(dāng)WNT配體與卷曲的（FZD）受體和輔受體LRP5/6結(jié)合時(shí)，LRP5/6被CK1和GSK3磷酸化，然后信號(hào)被轉(zhuǎn)導(dǎo)以激活細(xì)胞質(zhì)磷蛋白。磷酸化的DVL將破壞復(fù)合體招募到質(zhì)膜上。這抑制了GSK3，阻止了β-連環(huán)蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定和積累。隨后，β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，與T細(xì)胞因子（TCFs）/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合因子（LEF1）形成復(fù)合體，招募轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子，如CBP/p300，并激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括ABCB1、MYC、MYCN、NEUROG1、NEUROD1、SOX2、SUZ12、TWIST和YAP（圖7）。越來越多的研究表明，WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活與前列腺癌晚期的細(xì)胞增殖、侵襲、骨轉(zhuǎn)移、耐藥性和神經(jīng)內(nèi)分泌分化密切相關(guān)。

圖7：WNT 信號(hào)通路和靶向治療策略。WNT 配體與 FZD 和 LRP5/6 受體結(jié)合以磷酸化 DVL，然后磷酸化的 DVL 將破壞復(fù)合物募集到質(zhì)膜。這會(huì)抑制 GSK3 并阻止 β-catenin 的磷酸化，導(dǎo)致 β-catenin 蛋白穩(wěn)定和積累，在細(xì)胞核中與 TCF/LEF 形成復(fù)合物，從而激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。有幾種靶向策略可以阻止 WNT 信號(hào)的激活，例如靶向 WNT 配體及其受體，通過靶向豪豬抑制 WNT 分泌，以及破壞 CBP 和 β-catenin 之間的相互作用。

WNT信號(hào)抑制劑

許多針對(duì)WNT途徑不同成分的藥物已經(jīng)開發(fā)出來并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試（圖7），盡管只有幾種藥物與前列腺癌有關(guān)。有幾種策略可以阻止WNT信號(hào)的激活。首先，用單抗和小分子靶向WNT配體及其受體是一種有吸引力的治療策略。WNT配體WNT-5A被命名為FOXY-5.456 FOXY-5的WNT-5A模擬多肽作為靶標(biāo)，在包括前列腺癌在內(nèi)的實(shí)體惡性腫瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估（表10）。針對(duì)FZD1、FZD2、FZD5、FZD7和FZD8.65的抗體OMP-18R5（萬替妥單抗）OTSA101是針對(duì)FZD10.457 Pafricept（OMP-54F28）的放射性標(biāo)記抗體，它是一種誘騙的WNT受體，已經(jīng)在第一階段臨床試驗(yàn)中測(cè)試并證明了WNT途徑抑制的證據(jù)，但其發(fā)育已因骨相關(guān)毒性而終止。第二，通過靶向膜結(jié)合O-轉(zhuǎn)移酶的高銅平來抑制WNT的分泌，是另一種可選策略。Porcupine對(duì)WNT棕櫚?；苤匾?，而棕櫚酰化對(duì)WNT蛋白的分泌是必不可少的。幾種Porcupine抑制劑，如IWP-2，WNT-C59，LGK974（WNT974）和ETC-159，也已經(jīng)被開發(fā)出來，其中LGK974（停用）和ETC-159（1期）已經(jīng)進(jìn)入晚期實(shí)體腫瘤患者的試驗(yàn)。第三，輔因子CBP和β-連環(huán)蛋白之間的相互作用對(duì)于β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要。ICG-001及其衍生物PRI-724被發(fā)現(xiàn)抑制β-連環(huán)蛋白與CBP的結(jié)合。PRI-724具有可接受的毒性特征，已在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（但因藥物供應(yīng)問題而被撤回）和晚期髓系惡性腫瘤（已完成）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

盡管以WNT信號(hào)為靶點(diǎn)治療晚期前列腺癌非常有吸引力，但WNT信號(hào)抑制劑仍處于開發(fā)和應(yīng)用的早期階段，仍然存在一些局限性。首先，WNT信號(hào)是復(fù)雜的，因?yàn)樵谌祟愔杏?9種WNT分泌的糖蛋白和超過15種類型的WNT受體，它們激活不同的下游通路。其次，規(guī)范的和非規(guī)范的WNT信號(hào)之間的差異和平衡是難以捉摸的，使得針對(duì)WNT途徑的靶向更加困難。第三，WNT信號(hào)在腸道、毛囊和造血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著基礎(chǔ)性作用；因此，阻斷WNT信號(hào)通路可能導(dǎo)致全身毒性。前瞻性研究包括：（I）將WNT抑制劑與其他癌癥藥物或免疫療法相結(jié)合，以限制毒性或提高療效；（Ii）對(duì)疾病亞型進(jìn)行分類，以區(qū)分不同疾病階段的WNT激活方法；（Iii）擴(kuò)展模型，以更清楚地了解規(guī)范和非規(guī)范WNT途徑之間的作用機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

值得注意的是，血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要，因?yàn)樾滦纬傻难軐?duì)維持足夠的能量和氧氣非常重要。VEGFs （VEGFA、VEGFB、VEGFC和VEGFD）與細(xì)胞表面受體（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）結(jié)合激活在前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用的信號(hào)通路。值得注意的是，VEGFA是血管通透性因子的一員，在前列腺癌中經(jīng)常過度表達(dá)。前列腺癌中VEGFA的過度表達(dá)與患者的血管生成、復(fù)發(fā)和晚期疾病階段有關(guān)。重要的是，貝伐單抗（一種針對(duì)VEGFA的人源化單克隆抗體）用于治療幾種不同的癌癥。在mCRPC患者中進(jìn)行的一項(xiàng)3期臨床研究表明，貝伐單抗和多西他賽的聯(lián)合應(yīng)用并沒有顯著提高中位總生存率（22.6月對(duì)21.5月；p=0.181）；然而，在中位緩解時(shí)間（9.9對(duì)7.5月；p<0.001）和主要的前列腺特異性抗原應(yīng)答（69.5%對(duì)57.9%；P<0.001）。

ETAR

內(nèi)皮素-1對(duì)ETAR的激活通過血管生成、侵襲、凋亡和骨微環(huán)境的影響參與腫瘤進(jìn)展。激活的ETAR信號(hào)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和新骨形成，這與前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。因此，ETAR抑制劑齊波坦（ZD4054）和阿曲生坦已經(jīng)在患有mCRPC的男性中進(jìn)行了測(cè)試。在2期試驗(yàn)中，齊波坦將mCRPC患者的總生存期從17.3個(gè)月延長(zhǎng)至24.5個(gè)月，但3期試驗(yàn)并未使患者的總生存期出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。同樣，阿曲生坦在2期試驗(yàn)中延緩了PFS和PSA的進(jìn)展，但3期試驗(yàn)證明阿曲生坦并未顯著縮短CRPC患者的疾病進(jìn)展時(shí)間。然而， mCRPC的3期試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，骨代謝標(biāo)志物（如吡啶啉和堿性磷酸酶）水平最高的患者從阿曲生坦中獲得了生存益處（13個(gè)月對(duì)5個(gè)月；p = 0.005）

TGFβ

TGF-β是一種調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的細(xì)胞因子，如細(xì)胞分化和遷移。TGFβ與TGFβR2 （TGFβ受體2）的結(jié)合磷酸化并激活TGFβR1 （TGFβ受體1）。隨后，活化的TGFβR1磷酸化SMAD2和SMAD3蛋白，導(dǎo)致SMAD2/SMAD3與SMAD4形成復(fù)合物。接下來，這些復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，刺激靶基因表達(dá)。前列腺癌中TGFβ或其靶基因的增加與更具侵襲性的疾病、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。TGFβ也在骨微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，并支持前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。此外，TGFβ通過其免疫抑制功能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。針對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)，開發(fā)了一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βR1的口服小分子抑制劑Galunisertib（ly 2157299）。一項(xiàng)針對(duì)mCRPC的Galunisertib加Enzalutamide的臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)（表10）。此外，一項(xiàng)針對(duì)TGFβ和PD-L1的M7824，496臨床試驗(yàn)也已啟動(dòng)，用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌（表10）。

表10：其他信號(hào)通路抑制劑的選擇性臨床試驗(yàn)

受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶（NRTKs）

受體酪氨酸激酶（如FGFR、EGFR、PDGFR和VEGFR）和非受體酪氨酸激酶（如SRC）在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中非常重要，是治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)。通過與RTK結(jié)合的配體或獨(dú)特NRTKs的刺激進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致特定酪氨酸殘基的交叉磷酸化，從而激活下游信號(hào)，如PI3K/AKT、磷脂酶C和Janus酪氨酸激酶。信號(hào)隨后調(diào)節(jié)增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體（FGFR1/4）及其配體（FGF1/2/4/8/17）在前列腺癌中過度表達(dá)。增強(qiáng)的FGF信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、血管生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和雄激素受體上調(diào)。此外，F(xiàn)GF/FGFR激活與雄激素受體無效的前列腺癌和耐藥性高度相關(guān)。因此，抑制FGF軸可能是治療前列腺癌的可行策略。Erdafitinib（JNJ-42756493）是一種小的口服分子，可對(duì)抗所有四個(gè)FGFR家族成員，正在進(jìn)行AR-無效和神經(jīng)內(nèi)分泌-無效前列腺癌的2期臨床研究（表10），稱為雙陰性前列腺癌（DNPC）。

EGFR突變或過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致許多癌癥類型的惡性進(jìn)展。在前列腺癌中，EGFR表達(dá)增加與高格里森評(píng)分和晚期疾病相關(guān)，而EGFR的激活會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移進(jìn)展和復(fù)發(fā)。吉非替尼（一種小分子化合物）和西妥昔單抗（一種單克隆抗體）等EGFR抑制劑已廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，吉非替尼對(duì)CRPC患者的PSA或客觀可測(cè)量疾病沒有表現(xiàn)出任何反應(yīng)。然而，在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，西妥昔單抗導(dǎo)致許多患者的PSA明顯下降，并且發(fā)現(xiàn)EGFR過度表達(dá)患者的PFS有所改善。

SRC信號(hào)通路對(duì)腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展有多種影響。在前列腺癌中，SRC活性在骨轉(zhuǎn)移中顯著增加。前列腺癌臨床前研究中令人鼓舞的結(jié)果導(dǎo)致了一些SRC抑制劑的臨床研究，如達(dá)沙替尼（BMS-354825）和沙拉卡替尼（azd 0530）。然而，多西他賽加達(dá)沙替尼的3期研究并未改善總生存期，盡管PSA進(jìn)展時(shí)間延遲。在阿比特龍加達(dá)沙替尼的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。沙拉卡替尼的2期研究也未能取得令人滿意的腫瘤學(xué)結(jié)果，同時(shí)觀察到了不良事件，如脫水、血小板減少和虛弱。

此外，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如多韋替尼 （TKI258）、舒尼替尼 （SU11248）、卡博替尼 （XL184）、和馬賽替尼 （AB1010），已經(jīng)進(jìn)入前列腺癌的臨床試驗(yàn)（表10）。例如，多韋替尼是一種口服多靶點(diǎn)RTK抑制劑，可有效抑制FGFR1/2/3、VEGFR1/2/3、PDGFR和KIT。一項(xiàng)2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，多韋替尼在首次化療患者和高血清VEGFR2患者中表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。最后，卡博替尼是一種c-MET和VEGFR2的小分子抑制劑，已在兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，報(bào)告稱卡博替尼無存活益處，表明進(jìn)一步合理開發(fā)。

甲基乙基酮

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)的異常激活是由上游激活突變引起的，如大鼠肉瘤病毒癌基因同源（RAS）、v-RAF-1小鼠白血病病毒癌基因同源（RAF）和生長(zhǎng)因子，與MEK收斂。Ras/RAF/MEK/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路的激活與晚期前列腺癌預(yù)后不良和雄激素非依賴性有關(guān)。在mCRPC中觀察到MAPK通路成員表達(dá)增加和高水平的磷酸化ERK1/2。靶向MEK/ERK通路可能是mCRPC患者可行的策略，MEK1/2抑制劑曲美替尼（GSK1120212）目前正在mCRPC患者的2期試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試（表10）。

選擇性剪接的調(diào)制

絕大多數(shù)人類基因（>95%）由剪接體交替剪接，這使基因能夠表達(dá)剪接異構(gòu)體，這些剪接亞型通常具有獨(dú)特的功能。選擇性剪接影響與前列腺癌的病因明顯相關(guān)的基因（如FGFR、ERG、VEGFA和AR），使我們能夠開發(fā)新的靶向治療方法，調(diào)節(jié)選擇性剪接治療前列腺癌。例如，F(xiàn)GFR2的選擇性剪接導(dǎo)致FGFR2（IIIb）和FGFR2（IIIc）亞型的表達(dá)，而IIIb亞型僅在上皮細(xì)胞中表達(dá)，而IIIc亞型僅在大多數(shù)間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。使用基于FGFR2的剪接報(bào)告作為讀出，最近的臨床前研究確定了化合物，如奈馬地平-A（一種T型鈣通道抑制劑），NNC-55-0396二鹽酸鹽（一種L型鈣通道抑制劑），以及鹽酸納曲酮（一種阿片類拮抗劑），改變了FGFR2的剪接，并誘導(dǎo)了前列腺癌細(xì)胞的上皮表型。此外，在50%的前列腺癌病例中，ERG癌基因與TMPRSS2啟動(dòng)子融合，并且最常見的融合發(fā)生在ERG外顯子4和TMPRSS2的外顯子1或2之間。一種新的以寡核苷酸為基礎(chǔ)的藥物通過誘導(dǎo)跳過其組成的外顯子4來靶向ERG，導(dǎo)致ERG蛋白水平的降低和小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。盡管這些藥物還沒有進(jìn)入臨床應(yīng)用，但剪接事件是治療前列腺癌的一種看似合理的機(jī)制，進(jìn)一步的研究是有必要的。

近年來，可用于治療晚期前列腺癌的藥物庫顯著擴(kuò)大。盡管取得了這些進(jìn)展，但目前的治療方案仍有許多局限性（表11），新的治療方案需要更多的個(gè)性化治療策略和靶向制劑。在大多數(shù)情況下，雄激素受體仍然是CRPC患者的主要分子驅(qū)動(dòng)因素，而針對(duì)雄激素受體的有效治療并不總是有效的。雄激素受體過度表達(dá)、雄激素受體擴(kuò)增、雄激素受體突變和雄激素受體變體（AR-V）是導(dǎo)致耐藥的重要機(jī)制。值得注意的是，ARV介導(dǎo)的耐藥性仍然是一個(gè)問題，因?yàn)楹茈y直接靶向AR-VS。盡管AR-LBD缺失，AR-V包含AR-DBD并能夠轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。到目前為止，AR-V7是CRPC中最常見的AR-V類型。AR-V7被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌患者對(duì)苯扎魯胺和阿比特龍的耐藥性有關(guān)。此外，其他研究表明，其他AR-V如AR-V1、AR-V3、AR-V9和ARv567es具有抗AR耐藥性。因此，需要進(jìn)一步開發(fā)AR-V靶向藥物，如AR-DBD或AR-NTD，因?yàn)檫@些結(jié)構(gòu)域在全長(zhǎng)AR、LBD突變AR和AR-V之間共享。

值得注意的是，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量正在迅速增加，而且沒有停止的跡象。長(zhǎng)期使用有效的AR靶向治療經(jīng)常觀察到不良的臨床結(jié)果，這與治療誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）高度相關(guān)。大多數(shù)NEPC表現(xiàn)出AR淡漠、耐藥和糟糕的臨床結(jié)果，并且具有高水平的基因組改變，例如PTEN、RB1和TP53的功能突變丟失。此外，其他表型，例如雙陰性（AR零和NE零）前列腺癌或雄激素受體非規(guī)范功能依賴的前列腺癌也在患者中發(fā)生，促使研究人員研究驅(qū)動(dòng)這些進(jìn)行性和耐藥的前列腺癌的致癌信號(hào)通路。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些新的通路和關(guān)鍵分子，包括GR、GATA2、IGF2、ONECUT2、POM121、AURKA、N-Myc、Hp1α、PEG10、SRRM4、Brn2、SOX2和PRMT5，它們可能是前列腺癌的有效治療靶點(diǎn)。值得注意的是，先鋒因子FOXA1突變和過度表達(dá)可能是前列腺癌的一個(gè)重要因素。前列腺癌的全基因組序列研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1在亞洲人群中的突變率（~40%）顯著高于西方人群（~8%）。重要的是，F(xiàn)OXA1的過度表達(dá)還抑制免疫反應(yīng)，導(dǎo)致PCIICIS的治療耐藥。眾所周知，F(xiàn)OXA1很難靶向靶向嵌合體（PROTACs），如基于寡核苷酸的PROTACs（O'PROTACs），為開發(fā)針對(duì)FOXA1及其突變的新型抗癌藥物提供了新的機(jī)會(huì)。

迫切需要更多的前瞻性臨床試驗(yàn)，以優(yōu)化治療序列和藥物組合，以延緩耐藥性或減少藥物毒性。一項(xiàng)1b期試驗(yàn)的結(jié)果令人鼓舞，該試驗(yàn)評(píng)估了卡博替尼（一種多酪氨酸激酶抑制劑）和阿替利珠單抗（一種PD-L1抑制劑）在高危前列腺癌中的組合。因此，需要更多關(guān)于治療序列和藥物組合的前瞻性臨床研究，包括新批準(zhǔn)的藥物177Lu-PSMA-617與PARP抑制劑或雄激素受體信號(hào)抑制劑的組合，以及在PSMA陽性人群中與化療的組合。此外，未來的研究應(yīng)包括EZH2抑制劑與PARP抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7/9抑制劑、AKT抑制劑、MEK抑制劑、CBP/p300抑制劑、AURKA抑制劑或?qū)R陰性的侵襲性前列腺癌或NEPC進(jìn)行化療。

前列腺癌是一種免疫“冷”腫瘤，對(duì)ICIS仍無反應(yīng)。未來的發(fā)展方向還包括開發(fā)新的免疫治療藥物或組合，以提高免疫治療在前列腺癌中的療效，包括將ICIS與靶向髓系抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、低氧或其他癌癥免疫反應(yīng)抑制因子如KDM5B、PTPN2、SOCS1、ADAR1、MYC和整合素αvβ6抑制劑結(jié)合使用。這些進(jìn)展有望推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，改善未來前列腺癌的臨床結(jié)果。

表11：前列腺癌 治療靶點(diǎn)的前景和局限性

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