毫無疑問，PD-1/PD-L1抗體是近幾年腫瘤治療領(lǐng)域的突破，從2014年首個惡黑適應(yīng)癥獲批，近5年時間陸續(xù)被FDA批準用于20+適應(yīng)癥，包括肝癌、肺癌和胃癌等癌種。因此，免疫治療也成為了繼手術(shù)、放化療和靶向治療之后，第四種重要的抗癌手段。
PD-1/PD-L1抗體藥物有三大優(yōu)點：廣譜，低毒，一旦起效療效持久。但是，也有三大問題：起效慢，單藥使用有效率偏低，偶爾出現(xiàn)諸如“假進展”、“爆發(fā)進展“、”混合反應(yīng)“等傳統(tǒng)治療不常有的”幺蛾子“。
為了彌補PD-1/PD-L1抗體藥物的不足，全球大部分藥廠、科研機構(gòu)和臨床醫(yī)生都在探索一些聯(lián)合治療的方式，期望通過聯(lián)合其它藥物（化療、靶向和放療等），彌補這些不足。
截至目前，PD-1聯(lián)合化療已被批準用于晚期非小細胞肺癌的一線治療，PD-1聯(lián)合CTLA-4（依匹單抗）已被批準用于晚期惡性黑色素瘤和腎癌的一線治療，PD-1聯(lián)合抗血管生成藥物則在諸多實體瘤中給出了令人驚艷的臨床數(shù)據(jù)，并已經(jīng)被批準用于晚期腎癌的一線治療……
今天，我們重點討論一下，目前PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（如貝伐單抗、雷莫蘆單抗、侖伐替尼、阿昔替尼、卡博替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、安羅替尼、帕唑帕尼、凡德替尼、尼達尼布等）的臨床數(shù)據(jù)。
值得一提的是，2019年4月19日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準PD-1抗體Keytruda聯(lián)合阿昔替尼一線用于晚期腎細胞癌患者，成為首個獲得監(jiān)管部門認可的PD-1+血管生成抑制劑的聯(lián)合療法，詳情參考：邁向新時代: 首個PD-1+靶向“雙殺”療法獲批, 抗癌有效率60%
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腎癌：PD-1/PD-L1+抗血管生成藥物
暫成王者
2019年2月16日，全球臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最頂尖雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同一天發(fā)布了兩項PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合抗血管生成靶向藥的三期臨床試驗結(jié)果，業(yè)內(nèi)一片轟動。
第一項數(shù)據(jù)是K藥聯(lián)合阿昔替尼對比舒尼替尼，用于晚期腎癌的一線治療。這是一個國際多中心三期臨床試驗，一共入組了861名患者。結(jié)果顯示，相對于腎癌標準的靶向治療舒尼替尼，Keytruda+阿昔替尼的聯(lián)合治療方案的有效率近60%，最高降低47%的死亡風(fēng)險，這無疑給腎癌患者帶來了更好的選擇，也直接促進了FDA在4月19號批準該聯(lián)合療法上市。
第二項數(shù)據(jù)是PD-L抗體avelumab聯(lián)合阿昔替尼對比舒尼替尼。招募886名晚期腎癌患者，一組接受avelumab+阿昔替尼，一組接受舒尼替尼。結(jié)果顯示：在所有患者中，聯(lián)合治療明顯延長了無進展生存期，從8.4月延長到13.8月；而在560名PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療明顯提高了客觀有效率，從25.5%翻了1倍多，達到了55.2%。副作用方面，兩組3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別是71.2%和71.5%，差別不大。
目前來看，腎癌應(yīng)該是最早受益于免疫聯(lián)合療法的癌癥類型，F(xiàn)DA已經(jīng)批準PD-1抗體K藥+阿昔替尼、A藥+阿昔替尼和O藥+依匹單抗兩種療法用于腎癌的一線治療，同時FDA還授予PD-1抗體K藥+侖伐替尼突破性藥物地位（有效率70%），而之前腎癌的標準療法舒尼替尼已經(jīng)被“拍死在沙灘上”了。對于這三種免疫聯(lián)合療法的詳細臨床數(shù)據(jù)請參考：
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軟組織肉瘤：小癌種，大感動
咚咚成立不久，我們就結(jié)識了不少軟組織肉瘤的病友。隨后我們也組織過針對軟組織肉瘤的活動，包括今年3月，咚咚腫瘤科聯(lián)手全國著名的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的軟組織腫瘤科，給廣大軟組織肉瘤患者提供了科普講座、義診、病友見面會等多種形式的暖心活動。（詳見：上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院咚友會精彩回顧：醫(yī)患深度交流打通生命之門！）
最近，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀.腫瘤學(xué)》公布了一項II期臨床試驗數(shù)據(jù)，利用PD-1抗體K藥聯(lián)合阿昔替尼治療軟組織肉瘤，尤其是其中一種公認對免疫治療最為敏感而對化療毫無效果的亞型——腺泡軟組織肉瘤。
臨床設(shè)計：該臨床試驗一共招募了33名患者，接受了K藥聯(lián)合阿昔替尼治療。入組的患者，一半以上已經(jīng)接受過抗血管生成藥物治療，有5名患者接受過PD-1抗體單藥治療。33名最初入組的患者中，包括12名腺泡軟組織肉瘤、5名高級別多形性肉瘤（也就是去分化多形性肉瘤）、4名子宮平滑肌肉瘤、2名其他部位的平滑肌肉瘤、2名未分化脂肪肉瘤。
臨床數(shù)據(jù)：經(jīng)過14.7個月隨訪，有32名患者可有進行療效評估，其中8名患者腫瘤明顯縮小，9名患者疾病穩(wěn)定，全組的控制率為53.1%。必須一提的是：在11名可評估的腺泡軟組織肉瘤患者中，6名患者腫瘤明顯縮小，有效率為54.5%，另外有2名患者腫瘤穩(wěn)定，總的疾病控制率為73%。不過，起效的中位時間為25.1周，用藥以后半年了才起效，病友要有足夠的耐心呀。
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子宮內(nèi)膜癌：K藥聯(lián)合侖伐替尼
有效率47.2%
除了腎癌，另一個可能很快受益于免疫聯(lián)合治療方案的癌癥可能是子宮內(nèi)膜癌。
最近，《柳葉刀.腫瘤學(xué)》還正式公布了一項PD-1+抗血管藥物的2期臨床試驗數(shù)據(jù)：K藥聯(lián)合侖伐替尼，用于晚期難治性子宮內(nèi)膜癌，有效率高達47.2%。
臨床設(shè)計：招募了53位晚期子宮內(nèi)膜癌患者，所有患者都接受過至少一次系統(tǒng)治療，其中59%的患者都接受過至少兩次系統(tǒng)治療，屬于重度難治的癌癥患者。侖伐替尼的劑量是每天20mg；Keytruda的劑量是200mg，3周一次。
臨床數(shù)據(jù)：53位患者中，25位腫瘤明顯縮小，客觀有效率高達47.2%（independent review）；另外，還有19位患者腫瘤穩(wěn)定不進展，疾控控制率83%。具體數(shù)據(jù)如下：
另外，對于K藥+侖伐替尼這對組合，還在腎癌、肝癌、非小細胞肺癌等多種癌癥類型中取得了多項重磅進展，值得廣大病友特別關(guān)注。參考：免疫+靶向，最強抗癌搭檔：控制率近100%，這些癌癥都可用！
說了這么多，最后大家肯定還有一個疑問：為何PD-1聯(lián)合抗血管生成藥物會如此高效呢？其實，要讓PD-1聯(lián)合治療的效果符合預(yù)期，主要是兩個關(guān)鍵點。
第一，選擇一個單藥就能治療該腫瘤的搭檔，這樣即使1+1無法大于2，多數(shù)時候也能有大于1的效果。比如，PD-1聯(lián)合化療用于晚期非小細胞肺癌一線治療，化療本身的療效就很好，而且起效較快，這樣很大程度地壓制了爆發(fā)進展、混合反應(yīng)等幺蛾子的發(fā)生，同時化療殺滅的癌細胞能釋放抗原，刺激免疫系統(tǒng)，增敏PD-1抗體。
同理，抗血管生成藥物本身應(yīng)用于腎癌、肝癌、肉瘤等實體瘤就有一定的療效，甚至原本就是這些腫瘤主要的治療方案，因此PD-1抗體和這些原本就有一定抗癌效果的老藥，在它們原本就擅長的癌種里搭檔，大概率是有效的。
第二，PD-1選擇一個搭檔，最佳的境界應(yīng)該是在抗癌機理上能有一個很好的配合。有一些研究表明抗血管生成藥物，小劑量使用，用藥后的一小段時間里，其實并不是抑制血管生成，而是讓腫瘤組織里橫七豎八亂長的血管正?；?，從而有利于藥物以及抗癌的淋巴細胞爬到腫瘤組織里面去，從而更好地發(fā)揮抗癌療效。
基于以上兩點，PD1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物，才能在部分實體瘤中，取得不俗的成就。
參考文獻
1. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127
2. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1103-1115.
3. Axitinib plus pembrolizumab in patients withadvanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre,single-arm, phase 2 trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6
4. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients withadvanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label,single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019 May;20(5):711-718.
