原創(chuàng) Linan 新浪醫(yī)藥 2022-06-10 18:11 發(fā)表于北京
TROP-2 ADC國(guó)內(nèi)市場(chǎng)開(kāi)啟，一切才剛剛開(kāi)始。
TROP-2作為ADC藥物布局的重地之一，已經(jīng)成為新晉熱門(mén)“選手”。然而該賽道也日益擁擠，研發(fā)同質(zhì)化問(wèn)題顯現(xiàn)，甚至有人推測(cè)其未來(lái)會(huì)否成為下一個(gè)PD-1。TROP-2 ADC賽道正熱，國(guó)內(nèi)迎來(lái)首款6月10日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，云頂新耀引進(jìn)的注射用戈沙妥珠單抗的上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。依據(jù)此前公開(kāi)信息，此次獲批的適應(yīng)癥為：治療接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。
這也是目前國(guó)內(nèi)首款獲批的TROP-2 ADC藥物，戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab govitecan）最初由Immunomedics開(kāi)發(fā)，是一款靶向TROP-2的抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑組成的ADC。TROP-2全稱(chēng)為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原，是一種在許多上皮癌（包括轉(zhuǎn)移性TNBC和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌）中均過(guò)度表達(dá)的蛋白，其中高表達(dá)與癌癥的低生存率和復(fù)發(fā)相關(guān)。Trodelvy的臨床開(kāi)發(fā)集中在多類(lèi)經(jīng)選定實(shí)體腫瘤上，包括轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌mTNBC、激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌HR+/HER2-mBC、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌mUC及非小細(xì)胞肺癌NSCLC等。2020年4月，Trodelvy在美國(guó)上市，用于治療mTNBC患者，是全球首個(gè)獲批的靶向TROP-2的ADC；2020年9月，吉利德以210億美元大手筆收購(gòu)Immunomedics獲得了該產(chǎn)品；2021年，Trodelvy獲FDA全面批準(zhǔn)用于治療曾接受至少二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性疾病療法的mTNBC成年患者；2022年2月其作為二線(xiàn)及后線(xiàn)轉(zhuǎn)移性mTNBC的治療藥物獲得新加坡的上市批準(zhǔn)。 云頂新耀是在2019年4月與Immunomedics簽署授權(quán)引進(jìn)協(xié)議，以高達(dá)8.35億美元（54億）的費(fèi)用獲得了戈沙妥珠單抗在大中華區(qū)、韓國(guó)和部分東南亞國(guó)家開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。 據(jù)西南證券2022年5月的一份調(diào)研報(bào)告，TROP-2靶點(diǎn)全球一共在研22個(gè)項(xiàng)目，其中16個(gè)TROP2 ADC項(xiàng)目，中國(guó)企業(yè)在該領(lǐng)域最為積極，主導(dǎo)或參與了12個(gè)項(xiàng)目。國(guó)內(nèi)公司中處于臨床階段的一共有7個(gè)項(xiàng)目，布局TROP-2 ADC的有科倫藥業(yè)、君實(shí)生物/多禧生物、復(fù)旦張江、詩(shī)健生物等。布局該賽道的跨國(guó)藥企也不少，如阿斯利康/第一三共繼推出的靶向TROP-2 ADC拳頭產(chǎn)品——DS-1062，或媲美Trodelvy。2021年ESMO乳腺癌大會(huì)上，DS-1062治療三陰乳腺癌的Ⅰ期臨床療效和安全性數(shù)據(jù)均十分優(yōu)異，ORR達(dá)到43%，疾病控制率達(dá)95%，明顯超過(guò)Trodelvy。此外，阿斯利康/第一三共研發(fā)的另一款A(yù)DC藥物Enhertu可在HER2低表達(dá)的部分三陰乳腺癌市場(chǎng)中與云頂新耀的Trodelvy展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，Enhertu預(yù)計(jì)將在2023年在中國(guó)獲批上市。資料顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種亞型，它不表達(dá)乳腺癌常見(jiàn)的任何受體，包括雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2），因此與其他類(lèi)型的乳腺癌相比，有效的治療方案極其有限。
但在乳腺癌病例中約15%為T(mén)NBC，且其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率更高，平均轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的時(shí)間約為2.6年，而其他乳腺癌為5年，相對(duì)的5年生存率也更低；在轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC）婦女患者中，5年生存率為12%，而其他類(lèi)型患者為28%。盡管TNBC是惡性程度最高的乳腺癌，但由于患者數(shù)量較為有限，弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，到2024年我國(guó)TNBC的市場(chǎng)規(guī)模僅有6.3億元，到2030年為10.3億元。雖然TNBC市場(chǎng)空間有限，但這并不妨礙TROP-2 ADC成為新晉熱門(mén)研發(fā)藥物。因?yàn)閺V泛存在于多個(gè)癌種中，TROP-2有可能成為下一個(gè)泛癌種的新興靶點(diǎn)。近年來(lái)，以TROP-2為靶點(diǎn)的分子靶向藥開(kāi)始逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的大熱門(mén)，而很多藥企的布局是圍繞ADC開(kāi)展的。不過(guò)，國(guó)內(nèi)藥企在研發(fā)TROP-2 ADC的路上也呈現(xiàn)出冰火兩重天——科倫藥業(yè)的TROP-2 ADC藥物SKB264今年宣布快速進(jìn)III期臨床，后又被業(yè)內(nèi)傳出與默沙東開(kāi)展合作；而百奧泰首家申報(bào)臨床的TROP-2 ADC卻因?yàn)槭袌?chǎng)格局變化等，而主動(dòng)終止了研發(fā)。2022年4月7日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰宣布，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的SKB264 (TROP2抗體偶聯(lián)藥物) 獲得CDE同意，開(kāi)展針對(duì)至少經(jīng)二線(xiàn)治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(TNBC)患者的隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)。SKB264使用了重組抗TROP-2人源化單抗，毒素使用的是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，二者由一個(gè)含2-(甲基磺?；?嘧啶接頭的連接子連接。2021年9月26日，科倫藥業(yè)在CSCO年會(huì)上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示SKB264展示出了不錯(cuò)的效果。值得關(guān)注的是，2022年5月16日，科倫藥業(yè)宣布公司控股子公司科倫博泰將其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物大分子腫瘤項(xiàng)目A有償獨(dú)家許可給MSD（默沙東）進(jìn)行中國(guó)以外區(qū)域范圍內(nèi)的商業(yè)化開(kāi)發(fā)，交易金額超13億美元。根據(jù)科倫博泰公布的在研管線(xiàn)來(lái)看，此次授權(quán)合作的產(chǎn)品應(yīng)是其HER2-ADC或TROP2-ADC藥物，不少行業(yè)人士猜測(cè)，此次科倫藥業(yè)授權(quán)給默沙東的藥物更大可能是TROP2-ADC（SKB264 ）。另一邊，2021年3月，百奧泰先后發(fā)布公告稱(chēng)終止BAT8001、BAT8003臨床試驗(yàn)和開(kāi)發(fā)。其中BAT8003為注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物，對(duì)于終止TROP-2藥物臨床的原因，百奧泰表示，主要是考慮到當(dāng)今TROP-2領(lǐng)域的市場(chǎng)格局變化，并且考慮到BAT8003與BAT8001（HER2 ADC藥物）在某些技術(shù)特征有類(lèi)似，存在較高的臨床開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。令人唏噓的是，百奧泰的BAT8003于2018年11月申報(bào)臨床，是國(guó)內(nèi)首家申報(bào)的企業(yè)，比一些后來(lái)者們足足早了一年。去年無(wú)奈終止，百奧泰支出的6156.5萬(wàn)元的研發(fā)費(fèi)用就此打水漂。除了處于研發(fā)第一梯隊(duì)的藥企，此外Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，國(guó)內(nèi)還有不少企業(yè)正在布局 TROP-2的企業(yè)，包括石藥集團(tuán)、豪森藥業(yè)、洛啟生物、啟德醫(yī)藥等企業(yè)已公開(kāi)抗體專(zhuān)利。另外，2021年1月，復(fù)宏漢霖宣布引進(jìn)日本生物醫(yī)藥公司Chiome旗下TROP-2抗體，獲得中國(guó)地區(qū)商業(yè)化權(quán)益，交易金額總計(jì)達(dá)1.05億美元。復(fù)宏漢霖將向Chiome支付首付款100萬(wàn)美元，開(kāi)發(fā)里程碑款項(xiàng)合計(jì)不超過(guò)2300萬(wàn)美元，商業(yè)里程碑款項(xiàng)合計(jì)不超過(guò)8650萬(wàn)美元；特許權(quán)使用費(fèi)為年度凈銷(xiāo)售額的8％到10％。全球首個(gè)獲批的TROP-2 ADC自上市以來(lái)，銷(xiāo)售額連連遞增，2021Q1~Q4銷(xiāo)售數(shù)據(jù)分別為0.72、0.89、1.01、1.18億美元，銷(xiāo)售總額為3.8億美元。據(jù)美國(guó)證券公司Cowen預(yù)計(jì)，全球首款Trop-2 ADC藥物Trodelvy每年的最高銷(xiāo)售收入有望達(dá)到40億美元。值得一提的是，2022年4月份，英國(guó)藥品價(jià)格監(jiān)管機(jī)構(gòu)NICE曾發(fā)布了一份指南草案，建議拒絕吉利德Trodelvy用于治療三陰性乳腺癌，稱(chēng)該藥物的價(jià)格對(duì)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)體系來(lái)說(shuō)過(guò)于昂貴。隨著云頂新耀的戈沙妥珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批，TROP-2 ADC國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也正式開(kāi)啟，一切才剛剛開(kāi)始。
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