希臘與波斯的敵對(duì)始于公元前6世紀(jì)，當(dāng)時(shí)位于小亞細(xì)亞的自由希臘城邦淪陷于向西擴(kuò)張的波斯王國(guó)。在愛奧尼亞叛亂和馬拉松戰(zhàn)役后。前481年，波斯國(guó)王薛西斯一世在第二次波希戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)試圖占領(lǐng)整希臘。雖然薛西斯一世被打回波斯之后也再?zèng)]有進(jìn)攻希臘，但薛西斯一世在公元前480年火燒雅典衛(wèi)城及其他被認(rèn)為瀆神的行為使得亞歷山大時(shí)的希臘政界仍存在著報(bào)仇和反攻波斯的聲音，這也被腓力二世和亞歷山大所利用。
以父親被波斯人刺殺和“解放小亞細(xì)亞希臘城邦”的口號(hào)，公元前334年亞歷山大出征小亞細(xì)亞，母親奧林匹亞斯則留在佩拉執(zhí)政，安提帕特也留守在馬其頓，以約12000步兵和1500騎兵維持對(duì)歐洲的勢(shì)力。亞歷山大自己帶著由馬其頓和其他希臘城邦組成的約30000～40000步兵和4000～5000騎兵越過(guò)了希里帕（今達(dá)達(dá)尼爾海峽）。雖然他的出征彌補(bǔ)了腓力二世遺留給他的債務(wù)，一個(gè)空了的國(guó)庫(kù)使他只帶了30天的補(bǔ)給。
在小亞細(xì)亞亞歷山大和小部分部隊(duì)首先訪問(wèn)了特洛伊，他和他從童年來(lái)的親友海菲斯提恩分別祭阿基里斯和《伊利亞特》中阿基里斯的親友帕特洛克羅斯。隨后亞歷山大與將軍帕曼紐帶領(lǐng)的其余部隊(duì)會(huì)合，繼續(xù)向波斯地方總督的要塞進(jìn)軍。附近的兩個(gè)希臘城市已獨(dú)立于波斯，不希望被“解放”，而亞歷山大的部隊(duì)急需通過(guò)征服得到補(bǔ)給。
波斯的希臘雇傭軍統(tǒng)帥，羅德斯的蒙農(nóng)建議焚燒周邊的田地，但由于波斯地方總督憐惜他們的財(cái)產(chǎn)，未被采納。當(dāng)時(shí)波斯邊疆省份的3位總督，包括波斯皇帝大流士的附馬，聯(lián)兵4萬(wàn)人（2萬(wàn)波斯騎兵，2萬(wàn)希臘雇傭兵）在格拉尼庫(kù)斯河與亞歷山大正面交戰(zhàn)。亞歷山大在格拉尼庫(kù)斯戰(zhàn)役中自己率領(lǐng)著近衛(wèi)騎兵“伙伴騎兵”隊(duì)，率先與波斯騎兵交戰(zhàn)，2位波斯總督被亞歷山大和他的“伙伴騎兵”隊(duì)殺死。亞歷山大自己的頭盔和帽纓也被其中一位波斯總督的戰(zhàn)斧劈掉。另外一位波斯總督在亞歷山大身后偷襲時(shí)被亞歷山大的部將克利圖斯殺死。為恐嚇為波斯人效勞的希臘雇傭兵，亞歷山大讓部隊(duì)于戰(zhàn)場(chǎng)上屠殺大部分希臘雇傭兵，其余被押回馬其頓強(qiáng)迫勞動(dòng)。他將300領(lǐng)波斯鎧甲作為給雅典娜的祭品送回雅典衛(wèi)城，帶著如下題字：“來(lái)自亞歷山大，腓力之子，和希臘人（除了斯巴達(dá)人）的奉獻(xiàn)，從居住在亞細(xì)亞的野蠻人奪取。”
與波斯部隊(duì)相比雖然是敵眾我寡，盡管存在許多不利，亞歷山大仍對(duì)波斯軍隊(duì)致以一系列毀滅性的打擊，取得了勝利。他的成功有三個(gè)主要原因。第一，腓力二世留給他的軍隊(duì)比波斯軍隊(duì)訓(xùn)練有素。第二，亞歷山大是一位杰出天才將領(lǐng)。第三，亞歷山大本人具有英勇無(wú)畏的精神。雖然每場(chǎng)戰(zhàn)斗初期亞歷山大是在后方坐鎮(zhèn)指揮，但他的方針是如果部隊(duì)發(fā)動(dòng)決定性進(jìn)攻，他則身先士卒。這種冒險(xiǎn)的戰(zhàn)術(shù)使他屢次受傷，但士兵們看到他與他們生死與共，并不要求他們?nèi)ッ澳切┧约翰辉该暗奈ｋU(xiǎn)，這對(duì)鼓舞他們的士氣影響巨大。
此戰(zhàn)之后，他發(fā)現(xiàn)波斯的海軍優(yōu)勢(shì)對(duì)他的后勤補(bǔ)給產(chǎn)生嚴(yán)重困擾，但是當(dāng)時(shí)希臘又沒(méi)有足夠強(qiáng)大的艦隊(duì)來(lái)挑戰(zhàn)波斯的制海權(quán)。因此他決定采取一個(gè)笨辦法--從陸地上攻占所有的東地中海港口和基地。亞歷山大從今天的土耳其地區(qū)出發(fā)，一路征戰(zhàn)南下敘利亞，巴勒斯坦，直到埃及。
亞歷山大首先率領(lǐng)部隊(duì)攻克了小亞細(xì)亞，消滅了駐守在那里為數(shù)不多的波斯部隊(duì)；隨后向敘利亞北部挺進(jìn)，途中，波斯皇帝大流士御駕親征，從亞洲腹地征調(diào)幾十萬(wàn)大軍出現(xiàn)在亞歷山大的背后，切斷馬其頓軍的供應(yīng)線。亞歷山大回身面對(duì)大流士的優(yōu)勢(shì)兵力，進(jìn)行了伊蘇斯戰(zhàn)役。對(duì)伊蘇斯會(huì)戰(zhàn)中波斯方的兵力，古典歷史學(xué)家的說(shuō)法不一，阿里安的《亞歷山大遠(yuǎn)征記》中的60萬(wàn)肯定是大大夸張了。不過(guò)波斯兵力占很大優(yōu)勢(shì)是沒(méi)有問(wèn)題的。但波斯軍的素質(zhì)不如馬其頓軍。此戰(zhàn)幾乎全殲波斯軍，大流士皇帝落荒而逃。為了鞏固側(cè)翼，亞歷山大沒(méi)有窮追，而是回身繼續(xù)向南征服地中海沿岸港口，經(jīng)過(guò)七個(gè)月的艱難圍攻，攻克了腓尼基的島嶼城邦推羅城（在今黎巴嫩）。
在圍攻推羅期間，亞歷山大收到波斯國(guó)王的一封書箋，提出為了達(dá)成和平協(xié)議，他愿把半個(gè)波斯帝國(guó)割讓給亞歷山大。亞歷山大的將軍帕曼紐認(rèn)為這個(gè)建議很好，他說(shuō)：“如果我是亞歷山大，我就采納這個(gè)建議”。亞歷山大回答：“如果我是帕曼紐，我也許會(huì)采納這個(gè)建議。”
攻克推羅之后，亞歷山大繼續(xù)南進(jìn)。經(jīng)過(guò)兩個(gè)月的圍攻，埃及一箭未發(fā)，自動(dòng)投降。接著亞歷山大在埃及停留一段時(shí)間，讓軍隊(duì)稍有喘息之機(jī)，并建立今天埃及著名的港口城市亞歷山大。在那里年僅24歲的亞歷山大被譽(yù)為法老，稱之為太陽(yáng)神阿蒙之子。
經(jīng)過(guò)在埃及的修整，隨后他率軍返回亞洲，北上向波斯腹地進(jìn)發(fā)，和大流士作總的清算。在阿貝拉會(huì)戰(zhàn)，又稱高加米拉會(huì)戰(zhàn)中，亞歷山大的4萬(wàn)步兵和7千騎兵，面對(duì)大流士御駕親征召集的波斯帝國(guó)各部族傾國(guó)之兵。
普魯塔克的古典著作《希臘羅馬名人傳》說(shuō)波斯軍100萬(wàn)，另一古歷史學(xué)家阿里安則說(shuō)是4萬(wàn)騎兵、100萬(wàn)步兵、200輛大鐮刀戰(zhàn)車、15頭戰(zhàn)象（早于漢尼拔對(duì)羅馬的戰(zhàn)爭(zhēng)，在印度以外使用戰(zhàn)象這是歷史記載的第一次）。這些數(shù)字當(dāng)然是大大夸張了的。真正的波斯軍數(shù)字已經(jīng)不可考，最保守的估計(jì)是20萬(wàn)步兵和4萬(wàn)5千騎兵。阿貝拉會(huì)戰(zhàn)的結(jié)果是古老而龐大的波斯帝國(guó)一戰(zhàn)崩潰，大流士逃出戰(zhàn)場(chǎng)。
取得這場(chǎng)勝利之后，亞歷山大率軍進(jìn)入巴比倫和波斯的兩座都城：蘇薩和波斯波利斯。亞歷山大隨后展開了他的長(zhǎng)途奔襲，從波塞波利斯到埃克巴達(dá)那，然后再到拉伽，穿過(guò)里海門，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的急行軍終于追上了敵人。波斯軍為了防止國(guó)王大流士三世（并非大流士大帝）向亞歷山大投降，大流士手下的軍官把他們的國(guó)王暗殺了， 時(shí)年為公元前330年。但是亞歷山大擊敗了大流士的繼承人柏薩斯，并將他斬首，經(jīng)過(guò)三年奮戰(zhàn)，攻克了整個(gè)伊朗東部地區(qū)，并繼續(xù)向中亞推進(jìn)。
亞歷山大進(jìn)入了波斯帝國(guó)的東部行省，主要是巴克特里亞和索格地亞納。在處死了當(dāng)?shù)氐拇矸磁训陌厮_斯之后，卻陷入了斯皮塔米尼斯領(lǐng)導(dǎo)的東部游擊戰(zhàn)中。斯皮塔米尼斯行蹤詭秘，曾經(jīng)率領(lǐng)一只游牧軍隊(duì)擊敗了亞歷山大的一支別隊(duì)，并且攻陷了亞歷山大的一些堡壘。亞歷山大了解到了事情的嚴(yán)重性，對(duì)其展開軍事上的圍捕，并且對(duì)當(dāng)?shù)氐呐褋y勢(shì)力進(jìn)行殘酷的鎮(zhèn)壓。期間亞歷山大還擊敗了西徐亞人的游牧騎兵，證明了弓騎兵的游牧戰(zhàn)術(shù)對(duì)于他來(lái)說(shuō)不是什么問(wèn)題，西徐亞首領(lǐng)馬上表示臣服。斯皮塔米尼斯與亞歷山大周旋了一段時(shí)間后，終于被亞歷山大指派埋伏在當(dāng)?shù)氐牟繉⒖萍{斯給完全的擊潰，被當(dāng)?shù)厝双I(xiàn)出后被處死。
主要對(duì)手被消滅后亞歷山大著手鎮(zhèn)壓各地的叛亂，在索格迪亞納巖的戰(zhàn)役中展現(xiàn)了他率領(lǐng)的部隊(duì)的山地作戰(zhàn)能力，俘虜了當(dāng)?shù)氐馁F族和反叛首領(lǐng)阿克雅提斯的家眷，并且一改其在此地區(qū)的殘酷風(fēng)格，接納戰(zhàn)俘，并且打算正式迎娶阿克雅提斯的女兒羅克珊娜。其父得知消息后，親自上門投降，自此東方行省的戰(zhàn)役徹底結(jié)束，前往印度的道路已經(jīng)沒(méi)有障礙。
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