2013年3月，第13屆國際乳腺癌會(huì)議在歐洲小鎮(zhèn)圣加倫(st．Gallen)召開，會(huì)議專家委員會(huì)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)早期乳腺癌基礎(chǔ)研究及臨床診療領(lǐng)域熱點(diǎn)問題通過討論達(dá)成共識(shí)，并對(duì)有分歧的觀點(diǎn)作出客觀評(píng)價(jià)。最終匯總結(jié)果刊登于2013年7月的Ann Orscol。
本年度專家共識(shí)重點(diǎn)內(nèi)容包括：多基因序列分析領(lǐng)域已經(jīng)成熟，傾向于用基因分析結(jié)果取代過去免疫組化替代分型以制定Luminal型患者的基礎(chǔ)化療方案；細(xì)化無人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER一2)過表達(dá)的Luminal型患者的早期分類和適宜處理原則；支持減少腋窩清掃的必要性；以及縮短放療周期的合理性等多項(xiàng)內(nèi)容。
其中，針對(duì)分子分型更為科學(xué)的闡述、早期乳腺癌術(shù)后輔助5年內(nèi)分泌治療后的強(qiáng)化治療、前哨淋巴結(jié)對(duì)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的指導(dǎo)意義以及基因檢測對(duì)臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值等共識(shí)意見引起臨床熱議。我們結(jié)合北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心的臨床實(shí)踐，針對(duì)其中部分熱點(diǎn)問題進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。
一、早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的后續(xù)強(qiáng)化治療
絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌術(shù)后口服5年他莫昔芬已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，延長他莫昔芬治療時(shí)間能否使患者獲益仍然受到關(guān)注。
1996年開始的ATLAs研究觀察了口服他莫昔芬10年的療效：共36個(gè)國家近7000例激素受體陽性患者入組，在完成5年他莫昔芬治療后再隨機(jī)延長他莫昔芬治療至10年或停止用藥；隨訪期間監(jiān)測到1328例乳腺癌復(fù)發(fā)和728例復(fù)發(fā)后死亡，兩組患者復(fù)發(fā)率和病死率在確診后5～9年間的差別不大。
第2個(gè)10年期間繼續(xù)服藥組(10年組)與停止服藥組(5年組)相比復(fù)發(fā)率降低25％，病死率降低29％，說明10年他莫昔芬治療在診斷后第2個(gè)10年給患者帶來獲益，將確診乳腺癌后第2個(gè)10年的病死率降低近一半；但是，兩組患者復(fù)發(fā)和死亡事件的絕對(duì)數(shù)字差別并不很大，IO年組與5年組復(fù)發(fā)事件分別為71l例和617例，死亡事件為331例和397例；
研究還報(bào)道了患者在10年治療期間的依從性達(dá)到9l.6％，令人滿意，而長期治療的主要問題是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率提高，10年組子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為3.1％，5年組為1．6％，病死率兩組分別為O．40％和0.25％；由于子宮內(nèi)膜癌預(yù)后良好，因此，研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌罹患風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上可以被乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低所抵消。除他莫昔芬后續(xù)強(qiáng)化治療以外，MA．17試驗(yàn)后續(xù)的隨訪結(jié)果提供了芳香化酶抑制劑作為后續(xù)強(qiáng)化治療有益的結(jié)論：針對(duì)激素受體陽性乳腺癌，無論入組時(shí)月經(jīng)狀態(tài)如何，經(jīng)5年他莫昔芬治療后明確絕經(jīng)的患者后續(xù)接受來曲唑5年強(qiáng)化治療可以獲益；而且入組時(shí)未絕經(jīng)，在序貫來曲唑時(shí)達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)的患者獲益更大。
北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心對(duì)2011年1月N2012年12月收治的臨床及病理資料完整、可供研究的530例浸潤性乳腺癌患者依據(jù)2011年st．callen共識(shí)進(jìn)行臨床病理分類，其中Luminal A型94例(17．7％)，Luminal B型285例(53．8％)，HER一2陽性型59例(11．1％)，三陰型92例(17.4％)；其中Luminal型占全部乳腺癌的71.5％，提示乳腺癌內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證人群眾多。
但是，鑒于存在的不良反應(yīng)和眾多的內(nèi)分泌治療適應(yīng)證人群，如何甄別哪些患者能從10年他莫昔芬治療中獲益更多并避免治療過度，是決定他莫昔芬延長治療時(shí)必須綜合考慮的新問題。
同時(shí)，10年他莫昔芬治療與5年他莫昔芬后序貫5年芳香化酶抑制劑的療效對(duì)比也成為新的關(guān)注議題。Barlow教授在點(diǎn)評(píng)ATLAS研究時(shí)指出：任何成功研究都是引出的問題比回答的問題更多。21世紀(jì)乳腺癌的診治理念正是在這種“提問一回答一再提問”的過程中不斷得到提高。
二、分子診斷對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值
長期以來，形態(tài)學(xué)一直是腫瘤病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)和臨床治療的依據(jù)，但是相同臨床分期或病理類型的患者，同一方案治療的敏感性和預(yù)后存在明顯差異。人類基因組研究給我們帶來對(duì)于生命和疾病本質(zhì)更深的認(rèn)識(shí)。組織形態(tài)學(xué)相同的腫瘤其分子遺傳學(xué)改變可能并不一致，并導(dǎo)致治療和預(yù)后的差別。
1999年美國國立癌癥研究所提出“腫瘤分子分型"的概念，并用以分子特征為基礎(chǔ)的腫瘤分類系統(tǒng)替代傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類系統(tǒng)。這種分類更接近疾病本質(zhì)，并且已經(jīng)在血液腫瘤和其他實(shí)體瘤獲得研究結(jié)論。2000年P(guān)erou等在Nature發(fā)表的關(guān)于乳腺癌基因分型研究的文章受到廣泛關(guān)注，文章根據(jù)明顯差異表達(dá)的“固有基因亞群"將乳腺癌分為5種類型。
2011年St．Gallen共識(shí)提出以腫瘤組織病理免疫組化檢查為基礎(chǔ)，確定乳腺癌臨床病理分類，通過檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER一2以及作為細(xì)胞增殖標(biāo)志的Ki一67指數(shù)將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER一2陽性型和三陰型。兩年來，臨床病理分類的價(jià)值在臨床得到驗(yàn)證。
2013年St．Gallen共識(shí)對(duì)2011年臨床病理分類提出修改，進(jìn)一步將Luminal A型修改為“Luminal A—like”型，其定義更加嚴(yán)格，除Ki一67指數(shù)“低”表達(dá)和HER一2陰性外，ER和PR必須均為陽性，而且PR表達(dá)≥20％才更加符合Luminal A型特性；
同樣，原Luminal B型改為“Luminal B—like”型，并根據(jù)HER一2表達(dá)情況分為“Luminal B—like，HER一2陰性”和“ Luminal B—like，HER一2陽性”兩種情況。前者高Ki一67表達(dá)或低PR表達(dá)(<20％)以區(qū)分Luminal A型。
在這種分型的基礎(chǔ)上，絕大多數(shù)專家組成員認(rèn)為Lurminal B型需要接受化療。同時(shí)，由于不同實(shí)驗(yàn)室Ki一67檢測存在著差異，共識(shí)建議針對(duì)Luminal B型患者進(jìn)行多基因檢測，以提高輔助化療敏感患者的獲益率，避免患者接受不必要的過度治療。
本中心前述病例分析可以看到，按照以往臨床病理分類，Luminal B型乳腺癌占全部病例的50％以上，除HER一2陽性型病例以外，仍有近40％的乳腺癌患者存在接受基因檢測的必要性。
筆者認(rèn)為，綜合我國乳腺癌患者眾多的情況以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原理的要求，應(yīng)該首先針對(duì)臨床治療決策存在爭議、缺少共識(shí)的病例(Luminal B型、HER一2陰性，TNM分期1期，組織學(xué)分級(jí)I級(jí))開展基因檢測的前瞻性研究，為提高精準(zhǔn)制定個(gè)體化治療決策提供更多證據(jù)。
基因檢測帶來的益處不僅限于診斷，還可定義疾病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測預(yù)后并指導(dǎo)治療。2004年P(guān)aik等。首先提出乳腺癌21基因(Oneotype DxTM)檢測，以NSABP B一14研究入組的乳腺癌標(biāo)本為對(duì)象，經(jīng)10％多聚甲醛溶液固定和石蠟包埋處理后，進(jìn)行RT一PCR，選擇與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的21個(gè)基因，研究基因表達(dá)與預(yù)后和治療獲益的價(jià)值；21個(gè)基因中包括增殖相關(guān)基因(Ki一67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2)，侵襲相關(guān)基因(Stromelysin3、CathepsinL2)。
HER一2相關(guān)基因(GRB7、HER一2)，激素相關(guān)基因(ER、PR、Bcl一2、SCUBE2)，GSTMl，BAGl，CD6 8和參考基因(13一actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC)；根據(jù)腫瘤21個(gè)基因表達(dá)程度進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(recurrence score，RS)，分值為O～100；分析RS與1O年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，將乳腺癌分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(RS<18)、中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(RS：18～31)和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(RS≥31)。
也有試驗(yàn)研究了雌激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性或陽性患者應(yīng)用Oncotype DxTM評(píng)價(jià)細(xì)胞毒藥物化療的獲益情況，基因檢測評(píng)分為高危的患者無論淋巴結(jié)陽性與否，輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療比單用內(nèi)分泌治療獲益顯著，而評(píng)分為低危的患者輔助化療與否，預(yù)后無明顯差別。
因此，盡管Oncotype DxTM尚未被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，仍然成為美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)和NCCN指南推薦的檢測方法。2002年van de Vijver等。
提出70基因檢測(MammaPrintTM)，運(yùn)用互補(bǔ)DNA微陣列技術(shù)，檢測T1—2N0期乳腺癌新鮮冰凍組織RNA，隨訪至少5年，篩選與預(yù)后最相關(guān)的70個(gè)基因組成檢測系統(tǒng)，其中包括腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移、間質(zhì)侵犯、血管生成相關(guān)基因等；根據(jù)基因表達(dá)情況，在10％允許分組誤差內(nèi)將乳腺癌患者分為預(yù)后良好組(5年內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)和預(yù)后不良組(5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)。
MammaprintTM技術(shù)是第一個(gè)通過FDA批準(zhǔn)用于61歲以下ER陽性或ER陰性、腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者預(yù)后預(yù)測的基因檢測技術(shù)。但是，檢測標(biāo)本必須為新鮮組織等技術(shù)原因，一定程度上影響了它的臨床應(yīng)用范圍。
腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，加深了對(duì)惡性腫瘤起源的認(rèn)識(shí)，隨著對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)、血管生成過程以及癌基因與抗癌基因突變等方面的研究獲得進(jìn)展，腫瘤分子診斷的概念逐漸應(yīng)用于臨床，在腫瘤診斷、預(yù)測、預(yù)后診斷和治療方式的選擇等方面都產(chǎn)生了深刻的影響，現(xiàn)代腫瘤診療已經(jīng)進(jìn)入“分子時(shí)代"。
但是，無論Oncotype DxTM或MammaprintTM都在應(yīng)用中存在著局限性，經(jīng)兩種方法判定的低危組均有5％～10％的患者發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
對(duì)基因檢測低?；颊卟贿M(jìn)行輔助化療是否可靠?對(duì)占有相當(dāng)大比例的中?；颊咻o助治療方案應(yīng)如何選擇?基因檢測與病理分型等目前應(yīng)用的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)系統(tǒng)結(jié)果出現(xiàn)分歧時(shí)，應(yīng)根據(jù)哪項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行治療決策?在基因檢測應(yīng)用中尚有許多問題亟待論證。
三、前哨淋巴結(jié)對(duì)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的指導(dǎo)意義
本次大會(huì)對(duì)近期局部治療相關(guān)性研究及其對(duì)治療效果產(chǎn)生的影響進(jìn)行了文獻(xiàn)匯總，基于IBCSG23—01和ACOSOG ZOO11一等臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，重申對(duì)于前哨淋巴結(jié)病理微轉(zhuǎn)移或1～2個(gè)淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移且接受全乳放療的保乳手術(shù)患者，免除腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是安全有效的選擇。最新的研究結(jié)論繼續(xù)支持縮小手術(shù)范圍而不降低療效的觀點(diǎn)。同時(shí)，B超檢查腋窩淋巴結(jié)陰性免除前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
前哨淋巴結(jié)陰性患者避免腋窩淋巴結(jié)清掃可以獲益已有共識(shí)。一些新的研究結(jié)論驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。Yang等針對(duì)ACOSOG Z0011結(jié)論進(jìn)行了研究，其中完全符合ACOSOG Z0011入組條件的患者5年總生存率為96％，5年無病生存率為91％；不符合Z0011條件的患者5年總生存率為81％，5年無病生存率為69％，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這說明盲目擴(kuò)大淋巴結(jié)免清掃人群將以降低生存獲益為代價(jià)。
我們對(duì)2012年6月至2013年6月共計(jì)404例臨床、醫(yī)學(xué)影像檢查及病理資料完整的新發(fā)浸潤性乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性研究，其中40％的患者病理證實(shí)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。200例患者B超檢查腋窩淋巴結(jié)無異常發(fā)現(xiàn)(包括淋巴結(jié)皮質(zhì)、髓質(zhì)結(jié)構(gòu)、長短徑、血流供應(yīng)情況等)，其中60例經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢證實(shí)有宏轉(zhuǎn)移(30％)，前哨淋巴結(jié)陽性與臨床T分期以及組織學(xué)分級(jí)具有相關(guān)性。
筆者認(rèn)為，作為實(shí)體性腫瘤，AJCC制定的TNM分期是世界腫瘤學(xué)界遵守的分期準(zhǔn)則，代表腫瘤區(qū)域性轉(zhuǎn)移狀態(tài)的N分期無疑是制定臨床治療決策必不可少的重要參考證據(jù)。必須清醒地認(rèn)識(shí)到，基于上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)而提出的觀點(diǎn)是有前提的。必須嚴(yán)格規(guī)范臨床檢查流程，前哨淋巴結(jié)活檢的適應(yīng)證人群應(yīng)是臨床檢查(尤其應(yīng)該包括B超)腋窩淋巴結(jié)陰性患者，前哨淋巴結(jié)活檢須由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生和有條件的醫(yī)院來實(shí)行。
現(xiàn)階段通過規(guī)范醫(yī)學(xué)影像檢查方法，推薦有經(jīng)驗(yàn)的超聲診斷科醫(yī)生選擇高頻超聲探頭(10 MHz以上)對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行檢查并提出嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的診斷報(bào)告，可以有效地提高臨床N分期的準(zhǔn)確性。
同時(shí)，也必須認(rèn)識(shí)到B型超聲波作為影像學(xué)檢查，與組織病理評(píng)價(jià)之間存在著符合率尚難滿意的現(xiàn)實(shí)情況。因此，在我國現(xiàn)階段切勿輕言減少腋窩淋巴結(jié)清掃，尤其是正在進(jìn)行的B超檢查陰性免除前哨淋巴結(jié)活檢的臨床試驗(yàn)，需要有更多的證據(jù)支持。
四、總結(jié)
近1O年來從依據(jù)腫瘤分期到結(jié)合免疫組化表型與臨床治療反應(yīng)性，再到基因水平的分子分型，乳腺癌診斷與治療的科學(xué)理念日漸清晰，并逐漸接近其生物學(xué)本質(zhì)。在生命科學(xué)相關(guān)研究引領(lǐng)下，乳腺癌領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的技術(shù)和方法日臻成熟，眾多研究成果正在向臨床轉(zhuǎn)化并有待得到實(shí)踐檢驗(yàn)。
其中，內(nèi)分泌延長治療帶來生存獲益的同時(shí)要看到子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的增高，如何選擇后續(xù)強(qiáng)化治療的適應(yīng)證人群以及后續(xù)強(qiáng)化治療方案仍待繼續(xù)探索；而盲目放棄腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)存在著降低生存率的風(fēng)險(xiǎn)；今天，分子生物學(xué)的研究結(jié)論與技術(shù)方法應(yīng)用于乳腺癌臨床治療已經(jīng)達(dá)到新的高度。
但是，目前在美國21基因和70基因檢測費(fèi)用分別為3460美元和4250美元，其高昂的檢測費(fèi)用與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和取材困難等問題成為限制其推廣的瓶頸，基因檢測技術(shù)仍然只能作為分子分型的補(bǔ)充和完善，普及乳腺癌基因診斷還有很長的路要走。科學(xué)解讀文獻(xiàn)還要結(jié)合我國實(shí)踐。
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