作為死亡率最高的婦科惡性腫瘤，卵巢癌被稱為“沉默的殺手”。因為卵巢位于盆腔深部，其特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致早期病變難以發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)70%以上卵巢癌患者出現(xiàn)腹水及腹腔癥狀時，通常已處于III期或IV期，其五年生存率僅為25%左右，且隨著疾病和分期進(jìn)展，患者生存率不斷降低。若能早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，可將五年生存率提高至90%左右，對提高患者預(yù)后至關(guān)重要。
近日，在中國健康促進(jìn)與教育協(xié)會主辦的“腫瘤個體化診治高峰論壇”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科主任郭林教授、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科吳卉娟博士就卵巢癌血清生物標(biāo)志物人附睪蛋白4（HE4）在卵巢癌診療中的臨床應(yīng)用、HE4聯(lián)合糖類抗原125（CA125）檢測對卵巢癌診療的重要價值、以及Elecsys? HE4中國表觀健康人群參考值研究做了深入的分享和探討。
HE4檢測有效輔助卵巢癌臨床診療
“生物標(biāo)志物CA125常用于當(dāng)前卵巢癌診療及監(jiān)測，其表達(dá)水平在80%卵巢癌患者和多數(shù)III/IV期卵巢癌患者中升高，但在子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等良性疾病中亦有升高，而在多數(shù)I/II期卵巢癌患者中表達(dá)水平無明顯升高，特異性與敏感度大大受限；此外，雖然CA125可在化療期間用于隨訪，但單獨使用可能導(dǎo)致某些疾病進(jìn)展期或復(fù)發(fā)患者漏檢?！碧旖蜥t(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科吳卉娟博士指出，“因此，生物標(biāo)志物HE4憑借更優(yōu)的敏感性與特異性，能夠減少假陰性，幫助早期發(fā)現(xiàn)I/II期卵巢癌，在卵巢癌診療方面正受到業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注?！?/span>
根據(jù)組織學(xué)類型，卵巢癌可分為上皮性卵巢癌和非上皮性卵巢癌，其中前者約占90%。近期研究發(fā)現(xiàn)，HE4在上皮性卵巢癌中特異性表達(dá)升高，同時參與卵巢癌的細(xì)胞增殖及侵襲，且在疾病早期、晚期階段均出現(xiàn)mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，是卵巢癌最常見升高的標(biāo)志物，可作為CA125的有效補充。
作為新型卵巢癌標(biāo)志物，HE4正常人群的表達(dá)水平波動在2.4-137.6 pmol/L之間，當(dāng)前文獻(xiàn)推薦的截斷值（cut-off）為80-150 pmol/L。其中，年齡是影響HE4水平表達(dá)的重要因素，正常人群中HE4表達(dá)范圍隨年齡增長而升高，CA125則無明顯變化。同時，HE4表達(dá)水平受東西方人種差異、疾病狀態(tài)、良惡性程度，以及手術(shù)和化療的不同效果影響。此外，妊娠婦女HE4表達(dá)水平小于70 pmol/L，在肺部疾病等某些非婦科疾病中，偶見HE4＞140 pmol/L；而在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中，HE4表達(dá)水平會明顯增高。
就HE4的臨床意義而言，通過一項對89例I-IV期上皮性卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲線分析，提示HE4高水平患者五年存活率（27%）明顯低于低水平患者的五年存活率（59%）。由此可見，HE4水平高的患者轉(zhuǎn)歸較差，提示HE4對卵巢癌預(yù)后意義重大。
通過對比不同病理組織分型的卵巢腫瘤HE4水平發(fā)現(xiàn)，卵巢癌HE4值明顯高于交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤，表明HE4可以有效輔助鑒別卵巢病理組織分型。同時，HE4單獨檢測的特異性和陽性預(yù)測值較高，聯(lián)合CA125檢測則具有更好的靈敏度，并顯著提高陰性預(yù)測值和診斷準(zhǔn)確率。
2010年，一項國外研究通過對34例卵巢癌患者及70例對照在卵巢癌診斷前18年的樣本進(jìn)行回顧性檢測。結(jié)果表明，HE4、CA125和間皮素（Mesothelin）在卵巢癌診斷3年前就已明顯增高，在診斷1年前已增高至可判斷為卵巢癌的水平，證實HE4對于提前發(fā)現(xiàn)卵巢癌具有潛在價值。
一項HE4在多種模式卵巢癌篩查中的研究入組112例卵巢癌患者和706例對照，對所有患者進(jìn)行CA125和HE4聯(lián)合檢測，以及其他血清標(biāo)志物檢測。其中，挑選84例患者與516例對照進(jìn)行陰道超聲檢查（TVU），比較TVU及生物標(biāo)志物篩查性能。研究結(jié)果表明，在CA125升高的患者中，HE4表達(dá)水平顯著高于對照組，提示HE4是二線篩查性能最好的標(biāo)志物；同時，在CA125檢測水平未升高的患者組，HE4水平也高于對照組，其他腫瘤標(biāo)志物則不存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異；針對39例CA125升高的樣本，HE4確認(rèn)27例，而TVU僅確認(rèn)17例，HE4作為二線篩查手段，其性能優(yōu)于TVU。而在一線篩查中，當(dāng)特異性均為96.9%時，CA125聯(lián)合HE4檢測的敏感性均高于TVU，提示HE4作為卵巢癌一線或二線篩查手段都是必須的，對于發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌具有顯著價值。
HE4聯(lián)合CA125檢測及ROMA指數(shù)有效評估卵巢癌風(fēng)險
由中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會于2014年4月修訂的《常見婦科惡性腫瘤診治指南》推薦HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用。HE4單獨檢測的敏感性為82.7%，特異性為99%，而聯(lián)合檢測可將卵巢癌診斷的敏感性提高至92%，并減少30%的假陽性率，大大提高診斷準(zhǔn)確性。此外，HE4聯(lián)合CA125可幫助更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥，更早鑒別I/II期卵巢癌并減少由于單獨檢測陰性導(dǎo)致的漏診率，更好地監(jiān)測卵巢癌患者的治療效果和復(fù)發(fā)。近年來，國外多中心研究表明利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險計算法（ROMA）可用于評估絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性盆腔腫塊為上皮性卵巢癌的風(fēng)險，可將94%的上皮性卵巢癌進(jìn)行正確分類。ROMA于2008年由Moore等創(chuàng)建，是基于絕經(jīng)狀態(tài)以及CA125和HE4水平評估卵巢囊腫或盆腔腫塊為卵巢癌的風(fēng)險模型，可有效輔助評估卵巢癌風(fēng)險，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤，監(jiān)測卵巢癌患者治療效果和疾病進(jìn)展。ROMA不是對血清CA125和HE4檢測結(jié)果的簡單疊加，而是在保持HE4高特異性的同時加入CA125，取得了對卵巢癌較為理想的診斷效果。羅氏診斷ROMA指數(shù)中文版APP已于近日正式上線，通過輸入患者HE4和CA125檢測結(jié)果，即可快速進(jìn)行ROMA風(fēng)險評估，為臨床工作帶來了更多便利。
Elecsys? HE4中國表觀健康人群參考值研究輔助HE4精確規(guī)范應(yīng)用
為確定中國人群HE4水平參考值范圍，觀察卵巢癌等良惡性疾病受試者的HE4水平，比較觀察HE4對卵巢癌診斷的敏感性與特異性，進(jìn)而更好地指導(dǎo)中國臨床醫(yī)生使用Elecsys? HE4檢測結(jié)果進(jìn)行臨床診療，2012年羅氏診斷聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院等9家大型三甲醫(yī)院及腫瘤專科醫(yī)院聯(lián)合啟動了Elecsys? HE4中國表觀健康人群診斷參考值研究項目。該研究入組樣本2,351例，涵蓋18-95歲的女性。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科主任郭林教授指出：“結(jié)果表明，與西方人群相同，中國表觀健康女性HE4水平隨年齡增長呈現(xiàn)遞增趨勢，但其總體參考值為105.1 pmol/L，而西方人群為140 pmol/L；同時發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前、后女性HE4 cut-off值分別為68.96 pmol/L與114.9 pmol/L，絕經(jīng)后水平顯著升高?！痹撗芯繛槁殉舶┑暮Y查及診斷提供了大樣本中國健康人群參考值，并細(xì)致分析了不同影響因素，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供了重要、詳實的參考數(shù)據(jù)。
