包括HERA、BCIRG006、NCCTG N9831 及NSABP B- 31等曲妥珠單抗輔助治療的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗的長期隨訪一直顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年可以顯著改善HER2 陽性乳腺癌患者的預(yù)后：降低復(fù)發(fā)風(fēng)險40%～50%、降低死亡風(fēng)險33%，從而奠定了HER2 陽性乳腺癌曲妥珠單抗1 年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位。NCCTG N9831 試驗提示，與序貫化療（AC-T-H）相比，曲妥珠單抗同步化療（AC-TH）具有治療便利、進一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險（23%）和死亡風(fēng)險（22%）的趨勢，使蒽環(huán)序貫紫杉類化療同時聯(lián)合曲妥珠單抗方案成為國內(nèi)外臨床實踐中最常見的HER2 陽性乳腺癌輔助治療方案。BCIRG006 試驗提示，不含有蒽環(huán)類的TCH方案獲得了與AC-TH 相近的治療效果、但充血性心衰等不良反應(yīng)更低，TCH 方案可能成為AC-TH 的有效替代、特別是對于不適合使用蒽環(huán)類藥物的患者。
隨著乳腺癌早期篩查的開展，T1 期（＜2 cm）小腫瘤的檢出率顯著增加。小腫瘤乳腺癌患者的總體預(yù)后較好，但與腫瘤生物學(xué)類型相關(guān)，HER2 陽性小腫瘤5～10 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險是HER2 陰性患者的3 倍。回顧性的研究結(jié)果顯示，不同分子分型的小腫瘤與大腫瘤自輔助曲妥珠單抗治療的相對獲益一致、激素受體陰性及脈管浸潤小腫瘤患者的獲益更多。對第一代曲妥珠單抗輔助治療試驗納入的小腫瘤患者8 年隨訪結(jié)果的回顧性薈萃分析顯示，曲妥珠單抗輔助治療可有效降低HER2 陽性小腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險：其8 年累計絕對獲益在激素受體陽性患者分別為7.0%和3.8%，在激素受體陰性患者分別為9.4%和8.8%。
HER2 陽性小腫瘤患者總體預(yù)后較好、能否避免強烈的化療方案及其不良反應(yīng)？ APT 試驗入組406 例主要為T1N0M0 的HER2 陽性小腫瘤患者（T1a20%、T1b35%、T1c42%），接受紫杉醇單藥12 周化療同時聯(lián)合曲妥珠單抗輔助1 年，3 年無病生存率達到98.7%、安全性良好。盡管樣本量不大、且為單臂研究，但其足夠優(yōu)異的療效仍然改變了NCCN 指南及St. Gallen 專家共識：支持對HER2 陽性的T1bN0 小腫瘤患者施行曲妥珠單抗輔助治療，對伴有高危因素的T1aN0 患者亦可考慮。為進一步降低毒性、提高療效，ATEMPT 試驗入組T1N0M0 的HER2 陽性小腫瘤患者，隨機接受紫杉醇單藥12 周化療同時聯(lián)合曲妥珠單抗輔助1 年或者TDM1輔助治療1 年。相信上述研究結(jié)果將有助于HER2 陽性小腫瘤患者輔助治療方案的多樣化、個體化和精準(zhǔn)化。
第一代抗HER2 輔助治療試驗設(shè)定并確立了曲妥珠單抗1 年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位，但對曲妥珠單抗輔助治療合適療程的研究仍在繼續(xù)。HERA 試驗曲妥珠單抗1 年對比2 年輔助治療的結(jié)果顯示，延長曲妥珠單抗輔助治療時間并未獲得進一步的療效，反而增加了心臟終點時間的累積發(fā)生率。PHARE 試驗對比曲妥珠單抗輔助治療1 年與6 個月的結(jié)果未達到試驗設(shè)計的非劣效性預(yù)期，其他探索曲妥珠單抗輔助治療合適療程的臨床試驗仍在進行，包括SOLD、Short-HER、Persephone 及Hellen?ic Group，結(jié)果值得期待。
盡管接受曲妥珠單抗輔助治療，HER2 陽性乳腺癌患者仍存在23%～26%的乳腺癌復(fù)發(fā)事件，包括10%左右的曲妥珠單抗原發(fā)性耐藥和更多的繼發(fā)性耐藥患者。分子分型與精準(zhǔn)治療時代，如何進一步優(yōu)化抗HER2 靶向治療值得關(guān)注。
正如前述，HERA 試驗證實延長曲妥珠單抗輔助治療時間至2 年并未進一步提升療效，反而增加了心臟終點時間的累積發(fā)生率，因此，同一種抗HER2 靶向治療藥物的后續(xù)強化方案被否定，采用非交叉耐藥抗HER2 靶向治療藥物的后續(xù)強化方案受到關(guān)注。ExteNET 試驗對接受曲妥珠單抗輔助治療（新）輔助治療1年的患者隨機分組，接受來那替尼輔助治療1 年或安慰劑對照，中位隨訪2 年和3 年的結(jié)果顯示與對照組相比，來那替尼輔助治療1 年可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險33%，激素受體陽性亞組獲益更多。Ⅲ 期臨床試驗GeparQuinto（GBG44）將HER2 陽性乳腺癌患者隨機分組，新輔助治療階段在EC-T 基礎(chǔ)上分別聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼治療6 個月，術(shù)后曲妥珠單抗組患者繼續(xù)接受曲妥珠單抗輔助治療至1 年，而拉帕替尼組患者重新接受1 年的曲妥珠單抗輔助治療（總的抗HER2 治療時間為1 年半）。由于序貫使用了非交叉耐藥的抗HER2 靶向治療藥物、延長了抗HER2（新）輔助治療時間，激素受體陽性亞組患者獲得總生存的顯著獲益。
除曲妥珠單抗外，目前主要的抗HER2 藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼以及來那替尼等，它們作用于不同的信號傳導(dǎo)通路或者同一信號傳導(dǎo)通路的不同部位，雙重HER2 抑制——在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加用另一種新的抗HER2藥物有望進一步提升療效。
拉帕替尼+ 曲妥珠單抗（ALTTO）：盡管NeoALTTO 新輔助治療試驗證實拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙重HER2抑制顯著提升了病理完全緩解率（pCR），但在ALTTO 輔助治療臨床試驗中，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗與曲妥珠單抗單藥組相比并未增加無病生存獲益。
帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗（NeoSphere）：與NeoALTTO 設(shè)計相似，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的新輔助治療也顯著提高了HER2 陽性腫瘤的pCR 比率。5 年隨訪數(shù)據(jù)提示，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽有改善無進展生存和無病生存的趨勢（新輔助試驗的樣本量不足以獲得生存率的顯著差異）?；谠撛囼灲Y(jié)果，NCCN 指南及St. Gallen專家共識已推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2 陽性乳腺癌的新輔助治療。與此同時，入組4800 例患者的APH?INITY 輔助治療試驗正在進行中，其結(jié)果值得期待。
基于曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后達到pCR 對后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療的影響尚不明確這樣的背景，2014 年ASCO 壁報p644 的回顧性研究評估了曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后繼續(xù)曲妥珠單輔助治療的療效。多變量邏輯回歸模型分析提示曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后繼續(xù)完成1年的曲妥珠單抗輔助治療對預(yù)后無顯著影響；同時，敏感性分析對達到和未達到pCR 患者接受曲妥珠單抗輔助治療進行評估，結(jié)果相似。盡管存在回顧性研究的局限性，在評估合理的靶向治療時間、治療指數(shù)及其他靶向治療費用時應(yīng)考慮該研究結(jié)果。
GeparQuinto（GBG44）也提示可以依據(jù)新輔助靶向治療效果指導(dǎo)后續(xù)抗HER2 治療的選擇。對于曲妥珠單抗或者拉帕替尼新輔助靶向治療后達到pCR 的患者，后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療并不影響患者的無病生存及總生存。拉帕替尼新輔助治療未達到pCR 的患者，轉(zhuǎn)換曲妥珠單抗輔助治療1 年可以顯著逆轉(zhuǎn)其不良預(yù)后，患者的無病生存及總生存與達到pCR 的患者相比無統(tǒng)計學(xué)差異。曲妥珠單抗新輔助治療未達到pCR 的患者，后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療未能有效逆轉(zhuǎn)其不良預(yù)后。
基于上述設(shè)想和研究結(jié)果，Katherine 試驗對接受新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療后未達到pCR 的患者，隨機接受14 個周期（每3 周一次）的曲妥珠單抗或T-DM1 輔助治療，主要研究終點為無浸潤性疾病生存率。該試驗已于2015 年10月完成了1448 例患者入組，期待會得到理想的結(jié)果。
結(jié)語
Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療：化療（紫衫類± 蒽環(huán)類）+曲妥珠單抗1 年；紫杉類化療同步曲妥珠單抗：治療便利、潛在生存獲益；淋巴結(jié)陰性患者的抗HER2 治療：預(yù)后極好，推薦不含蒽環(huán)類的短程化療+曲妥珠單抗1 年；化療方案及曲妥珠單抗合適療程預(yù)測指標(biāo)：TILs、免疫功能表達譜、PIK3CA 突變等，值得期待；優(yōu)化抗HER2 輔助治療結(jié)果令人期待：來那替尼后續(xù)強化抗HER2 治療、帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶向治療、新輔助治療療效指導(dǎo)后續(xù)抗HER2 治療選擇。
來源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇
