曲妥珠單抗在進(jìn)展期胃癌新輔助治療中的研究
新輔助治療可以提高進(jìn)展期胃癌的生存，但傳統(tǒng)的ECF和CF方案的病理緩解率低。如何進(jìn)一步提高新輔助化療的降期效應(yīng)和病理緩解率是目前胃癌新輔助化療面臨的重要課題。鑒于曲妥珠單抗聯(lián)合化療可以提高Her-2陽性晚期胃癌的客觀緩解率，因此可望在胃癌的新輔助化療中發(fā)揮作用。目前的一些Ⅱ期臨床研究結(jié)果已經(jīng)顯示了令人鼓舞的結(jié)果。
2014年ASCO報道了德國的HERFLOT研究，該研究選取HER2陽性的cT2-4和/或N+，M0的進(jìn)展期胃或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者，給予術(shù)前術(shù)后分別4個周期的HER-FLOT方案：曲妥珠單抗4 mg/kg，ivgtt，d1 ；多西他賽50 mg/m2，ivgtt， 2h， d1；奧沙利鉑85 mg/m2，ivgtt， 2h，d1 ；亞葉酸鈣200 mg/m2，ivgtt，1h，d1 ；5-FU： 2600 mg/m2，24 h，ivgtt，d1； q2w。隨后給予曲妥珠單抗9個周期的單藥維持治療，主要終點為pCR，次要終點為PFS、OS、R0切除率和安全性。58例患者入組該研究，中位年齡62歲，其中40例患者為GEJ腺癌，52例患者淋巴結(jié)陽性。術(shù)前4個療程的HER FLOT治療未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件，3～4級AE主要為中性粒細(xì)胞減少28%、腹瀉8%和惡心8%。結(jié)果，R0切除率為93%，8例患者發(fā)生吻合口漏，1例患者術(shù)后死亡。12例患者達(dá)到pCR，另有13例患者接近病理完全緩解。該聯(lián)合方案達(dá)到主要研究終點，69%的患者完成了計劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療，研究者認(rèn)為該研究是安全可靠的，生存數(shù)據(jù)還在進(jìn)一步隨訪中。同時正在準(zhǔn)備開展HER-FLOT+/-pertuzumab 的AIO試驗。
2015年ASCO GI報道了西班牙NEOHX研究的生存更新結(jié)果，入組對象為HER2陽性的T1-2N+M0或T3-4NxM0的胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，研究設(shè)計同HER FLOT研究，治療方案為的XELOX-T方案，隨后給予曲妥珠單抗12個周期的維持治療，主要終點：18個月DFS 。次要終點：pCR；R0切除率；ORR；R0切除患者的DFS；安全性。36例患者入組該研究，中位年齡65歲，15例患者為GEJ腺癌。31例患者淋巴結(jié)陽性。2例患者死于手術(shù)并發(fā)癥，24例患者接受輔助治療，其中22例接受了曲妥珠單抗輔助治療，7例患者因為AE終止治療。R0切除率為78％。32例可評估患者中，14例PR， 18例SD），3例pCR。中位隨訪24.1個月，18個月DFS率 71%，24個月DFS 60%，達(dá)到了預(yù)期的達(dá)到主要研究終點。研究者認(rèn)為該研究給藥方案切實可行，療效確切。但仍需要大型Ⅲ期隨機對照研究來證實。
新穎的抗Her-2靶向藥物
帕妥珠單抗和T-DM1是兩個針對HER2的新穎靶向藥物，在晚期乳腺癌的治療中取得了成功。這兩藥在HER2陽性晚期胃癌中的作用期待Ⅲ期臨床研究的回答。
Joshua研究是一項帕妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌的Ⅱ期劑量探索性研究。2013年ESMO報道了初步的結(jié)果，共納入30例HER2陽性晚期胃癌患者，給予帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗＋XP方案治療，其中帕妥珠單抗分為840 mg與420 mg兩個劑量，患者1： 1入組。高劑量組與低劑量組的ORR分別為55%和86%。兩組的耐受均良好。由于發(fā)現(xiàn)低劑量組患者帕妥珠單抗血藥濃度較低，而高劑量組患者血藥濃度與乳腺癌研究中的帕妥珠單抗血藥濃度類似，因此選擇840 mg作為下一步Ⅲ期臨床試驗（JACOB研究）的劑量。
T-DM1是一種新型的偶聯(lián)毒素，由曲妥珠單抗和小分子細(xì)胞毒素DM1偶聯(lián)而成。DM1是一種微管抑制劑，具有很強的細(xì)胞毒作用。T-DM1通過曲妥珠單抗結(jié)合至細(xì)胞膜上HER2受體的亞結(jié)構(gòu)區(qū)Ⅳ，經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)化作用將DM1轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，被溶酶體溶解后最終在細(xì)胞內(nèi)釋放出DM1， DM1結(jié)合至微管蛋白破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡性細(xì)胞死亡。體外研究已證明與曲妥珠單抗相似，T-DM1具有抑制HER2受體信號、抗體介導(dǎo)-細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒作用和抑制HER2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)的脫落的作用。因此T-DM1既有曲妥珠單抗的靶向作用，又具有DM1的細(xì)胞毒作用，是一種高效的生物導(dǎo)彈。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)TDM1用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。
T-DM1單藥與紫杉類藥物比較二線治療HER2陽性晚期胃癌的隨機對照的Ⅲ期全球多中心臨床研究（GATSBY）正在進(jìn)行之中。研究對象為既往經(jīng)鉑類和氟尿嘧啶類藥物失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2-陽性胃癌患者，隨機分組給予T-DM1或紫杉醇／多西他賽治療，主要終點為OS。研究分為兩階段，第一階段T-DM1分為兩個劑量以組探索合適的劑量，目前該階段已完成，最終選擇了2.4 mg/kg/wk作進(jìn)一步研究的推薦劑量。目前正在開展第二階段的擴大研究。
帕妥珠單抗和T-DM1有望進(jìn)一步拓展胃癌的抗HER-2靶向治療，我們期望能獲得與乳腺癌同樣的成功，為HER-2陽性胃癌提供更多更為豐富的手段。
曲妥珠單抗耐藥的后續(xù)治療
如何克服曲妥珠單抗的耐藥是目前臨床面臨的重要課題。阿法替尼是一種小分子TKI，是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。阿法替尼與多個ErbB家族受體不可逆轉(zhuǎn)結(jié)合的特性能夠提供選擇性更高、作用更持久和更強大的信號傳導(dǎo)抑制，從而帶來獨特的抗癌效應(yīng)。阿法替尼單藥一線治療 EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21（L858R）替代突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的中位PFS達(dá)到了11.1個月，顯著優(yōu)于順鉑聯(lián)合培美曲賽的5.6個月，阿法替尼單藥治療的ORR為50.1%。因此于2013年獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于治療基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。
由于阿法替尼是多靶點抑制劑，且具有潛在克服耐藥的功能，因此可望在HER2陽性的胃癌及乳腺癌的治療中發(fā)揮作用。2015年ASCO GI上來自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究者報道了一項阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2陽性轉(zhuǎn)移性食管胃腺癌的Ⅱ期研究（NCT01522768），引起了與會學(xué)者的高度興趣。該研究結(jié)果顯示，阿法替尼中位治療時間為5.1月，有2例PR和6例SD，4個月時的DCR為42%，結(jié)果達(dá)到了預(yù)期假設(shè)。主要的不良事件包括：皮膚干燥或皮疹，腹瀉 ， 惡心嘔吐，疲乏。這一研究為胃癌的抗HER2治療拓展了新的方向，具有重要的意義。
抗HER2治療后基因改變的意義
近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)抗HER2治療后胃癌組織的基因可能發(fā)生改變。這些研究具有重要的臨床意義，不僅有助于闡釋抗HER2治療耐藥的原因，更有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)一步制定治療策略。
上述來自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究中，發(fā)現(xiàn)阿法替尼治療的2例PR及1例SD患者有EGFR基因的擴增，1例患者曲妥珠單抗治療耐藥后出現(xiàn)了諸如PIK3CA， ERBB3 and mTOR 等十余個新的突變，2例患者均新檢測到了TP53基因的改變，提示曲妥珠單抗耐藥或許與這些新發(fā)生的突變或旁路的激活有關(guān)。2015年ASCO GI上還報道了另一項HER2陽性胃食管癌患者曲妥珠單抗治療后HER2表達(dá)缺失的研究。該研究結(jié)果提示，抗HER2治療不可避免地會引起其他信號通路的適應(yīng)性改變，反之，這些適應(yīng)性改變的信號通路也可能影響抗HER2治療的敏感性和持久性。另外該研究還發(fā)其中8例患者的腫瘤組織HER2陽性丟失。部分患者HER2表達(dá)缺失與曲妥珠單抗耐藥的關(guān)系尚有待進(jìn)一步闡明。
這些研究結(jié)果提示，重復(fù)活檢對于HER2靶向治療方案來說，有助于準(zhǔn)確指導(dǎo)合適的用藥。
來源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇
