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謝曉冬教授在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

本文第一作者：

早在100多年前免疫學(xué)創(chuàng)建之初，科學(xué)家就提出利用機(jī)體自身免疫功能去攻擊腫瘤細(xì)胞消滅腫瘤的設(shè)想。近年來(lái)從蛋白受體CTLA-4的發(fā)現(xiàn)到PD-1引領(lǐng)免疫治療飛速發(fā)展，直至2013年其被《科學(xué)》雜志評(píng)為最重要的科學(xué)突破。目前，已有Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab和Sipuleucel-T等藥物經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于黑色素瘤、晚期肺鱗癌和前列腺癌等多種實(shí)體瘤的免疫治療。在本屆年會(huì)上，ASCO 最高科學(xué)榮譽(yù)“David A.Karnofsky 紀(jì)念獎(jiǎng)”授予了在腫瘤免疫治療領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的Suzanne L. Topalian博士，這也真實(shí)反映了人們對(duì)免疫治療的認(rèn)可。下面我將簡(jiǎn)要介紹本屆年會(huì)腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展，與各位同道共同學(xué)習(xí)和探討。

程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand， PD-L1）是一種重要的免疫抑制分子，屬于CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來(lái)。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。本屆年會(huì)上與PD-1/PD-L1相關(guān)的研究達(dá)124篇，遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他免疫靶標(biāo)，眾多學(xué)者分別在黑色素瘤和肺癌領(lǐng)域?qū)ζ溥M(jìn)行了深入研究。

在黑色素瘤的免疫治療中，目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物包括PD-1 抗體（Nivolumab、Pembrolizumab）和CTLA-4 抗體（Ipilimumab），其中Nivolumab作為2014年ASCO和ESMO年會(huì)的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)已用于晚期黑色素瘤和肺鱗癌的治療，并在多種實(shí)體瘤中開(kāi)展臨床研究。Pembrolizumab據(jù)報(bào)道顯示其單藥用于初治的晚期黑色素瘤患者有效率可超過(guò)50%，PFS 近 1 年。

Ipilimumab

Ipilimumab作為一種單克隆抗體，能有效阻滯細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）分子，其機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞，已于2011年3月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。在本屆年會(huì)上，來(lái)自美國(guó)丹佛Dana-Farber癌癥中心的F. Stephen Hodi教授口頭報(bào)告了比較Nivolumab+Ipillimumab和ipillimumab單藥治療晚期黑色素瘤的臨床療效、PFS和安全性分析結(jié)果（CheckMate 069研究，摘要號(hào)：9004）。該研究共入組142例轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的黑色素瘤患者，按2：1比例分別接受Nivolumab+Ipillimumab和ipillimumab單藥治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。主要研究終點(diǎn)為BRAF野生型患者的客觀有效率（ORR），次要研究終點(diǎn)包括BRAF野生型患者的PFS、BRAF V600突變陽(yáng)性患者的ORR和PFS，以及安全性。研究結(jié)果顯示在109例BRAF野生型患者中，聯(lián)合組有效率為60%，單藥組僅為11%，完全緩解率分別是17%和0%，中位PFS 分別為8.9個(gè)月和4.7個(gè)月，然而聯(lián)合組較單藥組有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)論證實(shí)與單藥Ipillimumab相比，Nivolumab+Ipillimumab可明顯改善未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者的ORR和PFS，且安全性可控。基于本研究結(jié)果，雖然兩藥聯(lián)合患者獲益明顯，但較高的不良反應(yīng)發(fā)生率可能對(duì)臨床應(yīng)用有一定影響，尚需進(jìn)一步研究對(duì)免疫治療的療效和毒副反應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

Nivolumab

目前，在肺癌臨床治療中免疫治療的應(yīng)用仍處于初級(jí)階段。2015年3月迎來(lái)了里程碑式進(jìn)展，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)Nivolumab用于以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)方案化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌患者。2015年最新版NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南中也作出重要推薦，Nivolumab已成為肺鱗癌治療的新選擇。在本屆年會(huì)上，美國(guó)研究者David R. Spigel開(kāi)展隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究用以比較Nivolumab與多西他賽治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC鱗癌患者的療效（CheckMate 017研究，摘要號(hào)8009）。該研究共入組272例既往已接受治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC鱗癌患者，隨機(jī)分配至Nivolumab組和多西他賽組，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)給予停藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nivolumab組患者OS明顯優(yōu)于多西他賽組。與多西他賽相比，Nivolumab還可明顯改善患者PFS。兩組患者ORR分別為20%和12%。在安全性方面，Nivolumab組患者3/4度不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多西他賽組，且未見(jiàn)相關(guān)死亡事件發(fā)生。從本研究我們可以看出Nivolumab免疫治療在肺鱗癌治療領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景，免疫治療全面發(fā)展的階段即將來(lái)臨。

Sipuleucel-T主要用于治療無(wú)癥狀或微小癥狀轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，2010年4月其上市填補(bǔ)了前列腺癌免疫治療的空白，可謂是轉(zhuǎn)化性研究的典范。近5年來(lái)，Sipuleucel-T一直在歷屆ASCO年會(huì)上博得眾彩。從2010年首次報(bào)道，到2011年IMPACTⅢ期研究數(shù)據(jù)公布，再到OPENACT等研究數(shù)據(jù)發(fā)布，人們對(duì)Sipuleucel-T免疫治療的了解不斷完善。本屆年會(huì)共收錄18篇與Sipuleucel-T相關(guān)的報(bào)道，較往年熱度有所降低，但研究質(zhì)量頗高。其中一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)Mark C. Scholz教授的研究（摘要號(hào)：e22104）主要評(píng)價(jià)Sipuleucel-T聯(lián)合低劑量Ipilimumab治療mCRPC患者的療效和安全性。既往研究顯示Sipuleucel-T和Ipilimumab的免疫機(jī)制可能具有協(xié)同性，本研究通過(guò)對(duì)9例進(jìn)展期mCRPC患者的評(píng)估，通過(guò)PSA反應(yīng)率數(shù)據(jù)證實(shí)Sipuleucel-T聯(lián)合低劑量Ipilimumab可能具有較好的療效，且不良反應(yīng)可耐受，而增加Ipilimumab的劑量對(duì)有效率和毒性也未產(chǎn)生較大影響。通過(guò)這項(xiàng)“免疫+免疫”的研究，突出了免疫治療這種新興手段在腫瘤臨床診治的多樣化應(yīng)用，由于受到樣本量的限制，該研究結(jié)論還需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)不斷深入，免疫治療作為一種新型腫瘤治療模式逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。2015ASCO年會(huì)精彩紛呈，免疫治療作為研究熱點(diǎn)進(jìn)展顯著，多項(xiàng)研究圍繞PD-1/PD-L1展開(kāi)深入探索，相關(guān)研究是否能成為人類(lèi)開(kāi)啟腫瘤治愈之門(mén)的鑰匙，結(jié)果值得期待！