作者：淼淼
近20年來(lái)，隨著個(gè)體化靶向治療的興起，包括晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的大多數(shù)實(shí)體瘤的治療格局已經(jīng)被徹底改變，在具有驅(qū)動(dòng)基因的患者中取得了前所未有的結(jié)果。
自2004年發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變以來(lái)，從靶向治療中獲益的腫瘤患者正在與日俱增，相較于此前傳統(tǒng)化療副作用更小，患者用藥更加便捷。到目前為止，許多國(guó)際指南已經(jīng)建議所有新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行分子檢測(cè)。
然而，在以往的靶向治療領(lǐng)域中，還是有許多局限的。缺乏經(jīng)典突變的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案往往都不敏感，而罕見(jiàn)突變的靶向藥又寥寥無(wú)幾，在近乎于“無(wú)藥可用”的處境下，這些患者可以說(shuō)是舉步維艱。
2019年拉羅替尼的正式上市掀起了整個(gè)醫(yī)療界的軒然大波，“廣譜抗癌”成為當(dāng)下最火熱的話題。一時(shí)間NTRK突變也成為最炙手可熱的“廣譜抗癌靶點(diǎn)”代表。
在這股熱潮的推動(dòng)下，各種泛癌種驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)進(jìn)而深入研究，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（NRG1）就是最近幾年被挖掘的新興靶點(diǎn)之一。
眾所周知，表皮生長(zhǎng)因子（EGF）家族在腫瘤的出現(xiàn)和靶向治療的耐藥中發(fā)揮著十分重要的作用。ErbB家族（表皮生長(zhǎng)因子受體家族，EGFR家族）由四個(gè)成員組成，分別是EGFR、ErbB2（HER2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）。
其中，結(jié)合Her3和Her4的配體被稱(chēng)為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（neuregulins，NRG）。而NRG又包含了4個(gè)成員(NRG1、NRG2、NRG3和NRG4)，其中NRG1的研究最為深入，它在神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和乳腺的正常生理中具有重要作用。
通過(guò)近幾年的研究，NRG1突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌以及膀胱癌等10余種常見(jiàn)實(shí)體瘤中被檢出，其中還包括許多對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案發(fā)生耐藥的癌癥類(lèi)型。盡管檢出率僅在所有實(shí)體瘤中占到0.2%，但但在某些特殊類(lèi)型的腫瘤亞型中，NRG1突變的檢出率是非常高的。
腫瘤類(lèi)型NRG1融合率。CRC,結(jié)直腸癌;GBC，膽囊癌(膽管癌);PDAC，胰腺導(dǎo)管腺癌;腎細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌。
NRG1被發(fā)現(xiàn)有多個(gè)融合伴侶基因，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，在形成新的融合基因后，再在細(xì)胞膜上表達(dá)對(duì)應(yīng)的融合蛋白。NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG樣結(jié)構(gòu)域，這樣可以使NRG1融合可以持續(xù)地與ErbB受體（ErbB2和ErbB4）成員結(jié)合。
有意思的是，作為一個(gè)“新興靶點(diǎn)”，NRG1竟然對(duì)“老熟人”阿法替尼來(lái)電。Gay在《J Thorac Oncol》上發(fā)表文章 ，報(bào)道了2個(gè)有趣的案例：2位NRG1融合的癌患者通過(guò)二代EGFR? TKI阿法替尼治療，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為12個(gè)月和10個(gè)月。
其中一個(gè)案例的患者是一位42歲從不吸煙的男性白種人，肺腺癌伴隨肝轉(zhuǎn)移和左側(cè)顳骨轉(zhuǎn)移，最初做二代基因測(cè)序沒(méi)有發(fā)現(xiàn)EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突變 ，只有TP53突變?；颊咴诮邮芰?個(gè)周期的培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療后，然后維持培美曲塞直至病情進(jìn)展。
在之后進(jìn)行的RNA測(cè)序 ，發(fā)現(xiàn)其具有NRG1基因融合，隨后應(yīng)用了阿法替尼（40 mg qd）治療 ，在服藥2~ 3天后，患者咳嗽氣短癥狀便有了很大的改善。隨后的CT發(fā)現(xiàn)病情得到客觀緩解。大腦磁共振成像顯示額顳骨轉(zhuǎn)移減少。
胸部ct增強(qiáng)掃描顯示右下葉大腫塊明顯減少，在使用阿法替尼8個(gè)月后持續(xù)緩解
對(duì)比增強(qiáng)t1加權(quán)磁共振成像掃描顯示額顳骨轉(zhuǎn)移減少
另一名患者是一位62歲從不吸煙的男性白種人，最終診斷為肺粘液腺癌，在行右下肺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃手術(shù)后幾個(gè)月，被發(fā)現(xiàn)左腎上腺轉(zhuǎn)移，二代測(cè)序顯示只有TP53和MYC基因突變，隨后進(jìn)行RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)患者具有NRG1基因融合，于是也應(yīng)用了阿法替尼（40mg /d）治療，療效評(píng)估部分緩解并維持了10個(gè)月。
左腎上腺轉(zhuǎn)移瘤的CT結(jié)果(A)和(B)阿法替尼治療后(B)顯示疾病穩(wěn)定
除了上述兩個(gè)病例，2017年12月，Cheema等人也在《J Thorac Oncol》上報(bào)道1例擁有NRG1突變基因的肺腺癌病例 ，患者為62歲從不吸煙的亞洲女性，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ，肺部腫塊穿刺證實(shí)病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性黏液腺癌 ，且沒(méi)有檢測(cè)到常見(jiàn)的EGFR和ALK等基因狀態(tài)改變 ，由于腫瘤多發(fā)且不可切除，該患者接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療，病情得到一定的緩解。
但隨后患者的病情惡化，二代測(cè)序檢測(cè)顯示該患者具有NRG1融合 ，隨后使用了阿法替尼（40 mg qd）治療 ，治療2周后患者的癥狀得到了明顯改善 ，影像資料也顯示腫瘤明顯縮小，療效評(píng)估為部分緩解并維持了26周。
那么阿法替尼是怎樣做到對(duì)NRG1突變有效的呢？
上面說(shuō)到，NRG1是EGFR家族的一員。臨床前研究表明，NRG1信號(hào)通過(guò)誘導(dǎo) HER2 - HER3/4形成異二聚體，隨后導(dǎo)致HER2和HER3/4信號(hào)通路異常活躍，細(xì)胞增殖失控，最終引起腫瘤發(fā)生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因?qū)е碌腍ER2和HER4通路的異?；钴S，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
ErbB家族靶向治療機(jī)制
除了阿法替尼，在2021年1月8日，F(xiàn)DA授予一款全新的藥物Zenocutuzumab（MCLA-128）快速通道資格，用于治療NRG1融合突變的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。Zenocutuzumab是一款HER2、HER3雙靶點(diǎn)特異性抗體，能夠與HER2結(jié)合，避免HER2與HER3形成異二聚體，因此可以用于治療攜帶NRG1融合的癌癥患者。
該資格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy試驗(yàn)（NCT02912949）的階段性結(jié)果。其中一例NSCLC患者在接受治療5個(gè)月后，腫瘤直徑減小了41%，并且腦轉(zhuǎn)移也得到了改善。最重要的是，這名患者已經(jīng)接受過(guò)了包括阿法替尼在內(nèi)的6種不同的前線方案治療，Zenocutuzumab仍然在末線治療中展現(xiàn)了出色的潛力。
如今，癌癥的治療手段越來(lái)越多 ，從傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療“傳統(tǒng)三劍客”，再到靶向精準(zhǔn)治療的“第二次革命”，每發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的靶點(diǎn)，對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)都是一個(gè)新的希望。我們期待，在不久的將來(lái)，或許基因突變可以被全方面攻克，腫瘤成為慢性病的時(shí)代終將到來(lái)。
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