發(fā)表雜志：Front Immunol.
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研究背景
流程圖
泛癌多組學(xué)數(shù)據(jù)收集
①從FANTOM5（45種組織類型）、人類蛋白質(zhì)圖譜（HPA，43種組織類型）和GTEx數(shù)據(jù)庫（54種組織類型）中下載人體組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。
②從TARGET、TCGA、GEO數(shù)據(jù)庫下載泛癌DNA甲基化數(shù)據(jù)、體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)、拷貝數(shù)改變(CNA)數(shù)據(jù)、mRNA表達(dá)和臨床數(shù)據(jù)。
TMC家族基因在人類癌癥和正常組織中的表達(dá)
下圖A-C：來自(A)FANTOM5數(shù)據(jù)庫、（B）HPA數(shù)據(jù)庫和（C）GTEx數(shù)據(jù)庫的TMC 1-8的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)。
下圖D-E：免疫組化結(jié)果顯示TMC3在甲狀旁腺腺瘤中的表達(dá)高于正常甲狀旁腺組織。
下圖F：TMC4、TMC5、TMC6、TMC7和TMC8在不同組織類型中廣泛表達(dá)。
TMC家族基因?qū)Ψ喊┗蚪M改變的影響
①分析TMC基因在人類癌癥中的差異表達(dá)和基因組變化。
②研究人類癌癥中TMC基因?qū)?/span>DNA甲基化、體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)改變(CNA)的影響。
結(jié)果：
下圖A：TMC4和TMC5，TMC6和TMC7在不同癌癥中具有相似的表達(dá)模式。
下圖B：根據(jù)TMCs基因表達(dá)，將前列腺腺癌(PRAD)、急性髓性白血病(LAML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)進(jìn)行分型。
下圖C：TMC家族基因的顯著突變eQTL主要在乳腺癌中被檢測到。
下圖D：TMC8是TMC家族基因中最常受DNA甲基化影響的基因。
下圖E：TMC基因的CNA主要見于肺腺癌、胃腺癌和頭頸部鱗癌。
TMC家族基因的預(yù)后潛力
①基于TCGA和GEO隊列進(jìn)行單變量和多變量Cox回歸分析。
②免疫組化驗證TMC5和TMC8在乳腺癌和皮膚黑色素瘤中的表達(dá)。
結(jié)果：
下圖A：TMC5在腫瘤中的CNA頻率最高（523/1062，49.2%）。
下圖B：拷貝數(shù)擴(kuò)增上調(diào)了TMC5在乳腺癌中的表達(dá)。
下圖C-H：TMC5與乳腺癌的無病生存期（DFS）相關(guān)。
下圖I-L：TMC8的低表達(dá)與皮膚黑色素瘤的總生存期（OS）較差有關(guān)。
下圖M：TMC5可作為乳腺癌無病生存期的獨立預(yù)后生物標(biāo)志物。
下圖N：TMC8可作為皮膚黑色素瘤總生存期的獨立預(yù)后生物標(biāo)志物。
下圖O：免疫組化結(jié)果顯示TMC5在正常乳腺組織和乳腺腫瘤中的表達(dá)情況。
下圖P：免疫組化結(jié)果顯示TMC8在正常皮膚組織和皮膚黑色素瘤中的表達(dá)情況。
TMC家族基因在人類癌癥中的功能途徑分析
下圖A：TMC家族基因主要參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過內(nèi)源性刺激調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。
下圖B：TMC家族基因參與的常見分子功能是信號受體結(jié)合。
下圖A：TMC家族基因在癌癥相關(guān)通路中所涉及的細(xì)胞成分是質(zhì)膜。
下圖B：差異表達(dá)的TMC基因與黑色素生成和Wnt信號通路相關(guān)。
TMC家族基因在腫瘤微環(huán)境和免疫治療反應(yīng)中的作用
①研究人類癌癥中免疫細(xì)胞和TMC基因之間的相關(guān)性。
②分析TMC表達(dá)與腫瘤突變負(fù)荷和PD-L1表達(dá)之間的相關(guān)性。
③利用CIBERSORT、EPIC、MCP-counter、quantTIseq、xCell和TIMER算法分析TMC與免疫浸潤之間的關(guān)系。
結(jié)果：
下圖：33種人類癌癥類型中13種類型的免疫細(xì)胞與(A)TMC4、(B)TMC5、(C)TMC6、(D)TMC7和(E)TMC8有關(guān)。
下圖A：TMC5與食管癌、肺腺癌和乳腺癌的腫瘤突變負(fù)荷顯著相關(guān)。
下圖B-D：TMCs與PD-1/PD-L1/CTLA4在33種癌癥類型中的表達(dá)相關(guān)。
下圖：在大多數(shù)癌癥類型中，TMC6和TMC8與巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞高度正相關(guān)。
TMC家族基因?qū)γ庖咧委煼磻?yīng)的評估
①構(gòu)建基于TMC 4-8表達(dá)的IRP評分以預(yù)測患者是否具有臨床價值。以IPR評分的中值作為分界點，將患者分為高低評分組。
下表：用于分析免疫治療臨床價值的皮膚黑色素瘤隊列。
結(jié)果：
下圖A：IRP評分在訓(xùn)練集中具有較高的敏感性和特異性。
下圖B-E：IRP評分在預(yù)測驗證集中皮膚黑色素瘤免疫治療反應(yīng)中的ROC曲線。
小結(jié)：
在本項研究中，作者通過多組學(xué)聯(lián)合分析了50多種組織類型和30多種癌癥類型中TMC基因的表達(dá)情況。結(jié)果證實，TMCs 1-3在所有研究的正常組織和癌癥中幾乎不表達(dá)，而TMCs 4-8在多種組織和癌癥中廣泛表達(dá)。同時，TMC3在甲狀旁腺組織中特異性表達(dá)，可以區(qū)分甲狀旁腺腺瘤和正常甲狀旁腺，而TMC5是乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后標(biāo)志物。此外，TMC基因與腫瘤免疫微環(huán)境和免疫治療反應(yīng)相關(guān)，而DNA甲基化和腫瘤突變可能是TMC基因癌癥特異性失調(diào)的主要原因。
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