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一、流行病學(xué)

MG的全球患病率約為15~25/10萬，發(fā)病率為0.4~1.0/10萬^［3, 4］。MG在各個年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國兒童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）構(gòu)成第3個發(fā)病高峰。JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化^［5, 6］。2020年，中國MG的發(fā)病率、死亡率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)首次發(fā)布，該研究以國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，覆蓋全國31個省市1 665家收治MG患者的醫(yī)院。研究發(fā)現(xiàn)：中國MG發(fā)病率為0.68/10萬，70~74歲年齡組人群發(fā)病率最高。女性發(fā)病率為0.76/10萬，男性為0.60/10萬。住院病死率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。成人及兒童合并胸腺瘤比例分別為26.5%和7.1%，其中63.7%的患者接受了胸腺切除手術(shù)。平均住院日為8 d，住院費(fèi)用中位數(shù)為6 859元，醫(yī)保覆蓋率為67.4%^［7］。

二、病因和發(fā)病機(jī)制

自身免疫功能紊亂與MG發(fā)病密切相關(guān)，自身反應(yīng)性B細(xì)胞及AChR抗體在MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。AChR抗體與突觸后膜AChR結(jié)合后可激活補(bǔ)體，形成膜攻復(fù)合物，導(dǎo)致AChR破壞，NMJ傳導(dǎo)障礙，不能產(chǎn)生足夠的終板電位引發(fā)肌肉收縮。除體液免疫之外，細(xì)胞免疫也參與了MG的發(fā)病，病理性自身抗體的產(chǎn)生離不開CD₄⁺輔助T（T helper，Th）細(xì)胞的輔助。在不同轉(zhuǎn)錄因子的作用下，CD₄⁺Th細(xì)胞可分化為不同細(xì)胞亞群，分泌促炎性及抑炎性細(xì)胞因子，從而發(fā)揮不同功能。研究發(fā)現(xiàn)：MG外周血中促炎性Th細(xì)胞亞群增多，如Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞和濾泡輔助T（T follicular helper，Tfh）細(xì)胞，而抑炎性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T cells）減少，從而造成B細(xì)胞過度活化產(chǎn)生病理性自身抗體。然而，引起MG免疫應(yīng)答的始動環(huán)節(jié)仍不清楚。由于幾乎所有的MG患者都合并胸腺異常，80%的患者合并胸腺體積增大、淋巴濾泡增生等，10%~20%的患者合并胸腺瘤。胸腺切除可使大部分患者的癥狀得到改善，故推測胸腺有可能是誘發(fā)異常免疫應(yīng)答的始動部位。研究發(fā)現(xiàn)：MG增生胸腺組織中存在B淋巴細(xì)胞致敏所需的基本環(huán)境，即胸腺上皮細(xì)胞及肌樣細(xì)胞可表達(dá)完整的自身抗原AChR，專職的抗原遞呈細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞（dendritic cell）、Tfh和B細(xì)胞共同形成異位生發(fā)中心，胸腺增生可能觸發(fā)針對AChR的異常免疫應(yīng)答，導(dǎo)致患者T、B細(xì)胞的激活，從而出現(xiàn)肌無力癥狀^［8, 9］。

除了AChR抗體之外，MG患者血清中還可檢測出多種針對NMJ突觸后膜組分的自身抗體，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RyR）等抗體，這些病理性自身抗體可通過干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ信號傳遞而致病。

三、臨床表現(xiàn)

全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動性無力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對稱或非對稱性上瞼下垂和（或）雙眼復(fù)視，是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于50%~80%以上的MG患者；面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容；咀嚼肌受累可致咀嚼困難；咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等；頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能；肢體無力以近端為主，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常；呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌肉無力常從一組肌群開始，逐漸累及其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，累及呼吸肌，需要機(jī)械通氣，稱為肌無力危象。

四、臨床分型

（一）美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）臨床分型^［10］

旨在評估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療及評估預(yù)后（表1）。疾病嚴(yán)重程度可根據(jù)定量MG評分（Quantitative MG Score，QMGS）評估（表2）。

（二）以免疫學(xué)和臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)的亞組分類

MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對MG個體化治療及預(yù)后評估更具指導(dǎo)意義^{［11, 12］}。

1. 眼肌型MG（ocular MG，OMG）：為MGFA Ⅰ型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國兒童及青少年以O(shè)MG為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。成人OMG患者則容易在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群2年自然轉(zhuǎn)化率為23%~31%，低于西方人群（50%~80%）；合并胸腺瘤、異常重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）結(jié)果、AChR抗體陽性，病情嚴(yán)重的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。早期免疫抑制治療可能減少OMG繼發(fā)轉(zhuǎn)化，部分兒童及青少年OMG可能會自行緩解^［13］。

2.AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：AChR- GMG患者血清AChR抗體陽性，無影像學(xué)懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略多于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益；LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略多于女性，胸腺萎縮多見。

3. MuSK-MG：大約在1%~4%的MG患者血清中可檢測到MuSK抗體。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MG通常不伴胸腺異常，胸腺切除術(shù)不能獲益。

4. LRP4-MG：在7%~33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測出LRP4抗體。關(guān)于LRP4-MG報(bào)道較少，不同研究對其臨床特征的描述差異較大。近期一項(xiàng)研究納入了181例AChR、MuSK抗體陰性MG，從中檢出了24例LRP4-MG，發(fā)現(xiàn)此類患者多合并Agrin抗體，以GMG為主，且病情較抗體陰性患者更重，但對常規(guī)免疫治療均反應(yīng)良好。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。

5. 抗體陰性MG：極少部分患者血清無上述可檢測到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。

6. 胸腺瘤相關(guān)MG：約占MG患者的10%~15%，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MG可檢測出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（titin）抗體及RyR抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長療程免疫抑制治療。

五、輔助檢查

（一）藥理學(xué)檢查

甲硫酸新斯的明試驗(yàn)：成人肌內(nèi)注射甲硫酸新斯的明1.0~1.5 mg，同時(shí)予以阿托品0.5 mg肌內(nèi)注射，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按體重0.02~0.04 mg/kg，最大用藥劑量不超1.0 mg。注射前可參照MG臨床絕對評分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60 min。以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對分?jǐn)?shù)，按照下列公式計(jì)算相對評分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對評分=（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分×100%。相對評分≤25%為陰性，25%~60%為可疑陽性，≥60%為陽性。

（二）電生理檢查

1. RNS：采用低頻（2~3 Hz）重復(fù)電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAP）。常規(guī)檢測的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3 s，結(jié)果以第4或第5波與第1波的波幅比值進(jìn)行判斷，波幅衰減10%以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12~18 h后進(jìn)行檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS（30~50 Hz）或者大力收縮后10 s觀察CMAP波幅變化，遞增100%以上為異常，稱為波幅遞增，為前膜病變較為典型的電生理特征。

2. 單纖維肌電圖（single fiber electromyography，SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極測量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長來反映NMJ處的功能，MG患者間隔時(shí)間延長。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。

（三）血清抗體檢測

MG相關(guān)抗體對診斷具有特征性意義。約50%~60%的OMG、85%~90%的GMG血清中可檢測到AChR抗體，抗體水平與臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不完全一致。在10%~20%的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測到MuSK抗體；7%~33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測出LRP4抗體。

（四）胸腺影像學(xué)檢查

約80%的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測胸腺的方法，胸腺瘤檢出率可達(dá)94%；MRI有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時(shí)可行CT增強(qiáng)掃描。

（五）合并其他自身免疫性疾病檢測

MG患者可合并多種自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等^［14］。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體。

六、診斷與鑒別診斷

（一）診斷依據(jù)

在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力）的基礎(chǔ)上，藥理學(xué)檢查、電生理檢查及血清抗AChR等抗體檢測滿足一項(xiàng)異常即可診斷，同時(shí)需排除其他疾病。所有確診MG患者需進(jìn)一步完善胸腺影像學(xué)檢查（縱隔CT或MRI），進(jìn)一步行亞組分類。

（二）鑒別診斷

根據(jù)發(fā)病癥狀的不同，OMG和GMG需分別與多種疾病鑒別^［15］。

1.OMG的鑒別診斷：（1）眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現(xiàn)為過度瞬目動作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥綜合征），可能會出現(xiàn)長時(shí)間閉眼，誤認(rèn)為是上瞼下垂；強(qiáng)光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時(shí)眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。（2）Miller-Fisher綜合征：屬于吉蘭-巴雷綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，也可表現(xiàn)為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG；肌電圖檢查提示：神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦脊液檢查可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，部分患者血清可檢測出抗四唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b抗體或抗三唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GT1a抗體。（3）腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)癥狀，易于與MG混淆，結(jié)合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷。（4）腦神經(jīng)麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）：一側(cè)海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內(nèi)動脈海綿竇瘺均可表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動眼神經(jīng)或外展神經(jīng)麻痹。

2.GMG的鑒別診斷：（1）Lambert-Eaton 肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）：是免疫介導(dǎo)的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床表現(xiàn)：四肢近端對稱性無力，腱反射減低，以口干為突出表現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運(yùn)動后可短暫恢復(fù)，其他自主神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、出汗異常較為少見。RNS：低頻刺激（2~3 Hz）出現(xiàn)CMAP波幅遞減大于10%；高頻刺激（30~50 Hz）或者大力收縮后10 s CMAP波幅遞增大于60%或100%。血清VGCC抗體多呈陽性，合并小細(xì)胞肺癌的LEMS可同時(shí)出現(xiàn)Y染色體性別決定區(qū)相關(guān)高遷移率超家族1（SRY-like high-mobility group superfamily of developmental transcription factors，SOX-1）抗體陽性^{［16, 17］}。（2）運(yùn)動神經(jīng)元?。ㄟM(jìn)行性延髓麻痹）：尤其需與MuSK-MG相鑒別，特別是以延髓癥狀為主的進(jìn)行性延髓麻痹。進(jìn)行性延髓麻痹可出現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元損害證據(jù)；若患者病程較長，病程中出現(xiàn)眼瞼下垂及復(fù)視，缺乏上運(yùn)動神經(jīng)元損害的證據(jù)，需警惕有無MuSK-MG的可能，建議行MuSK抗體檢測。（3）肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹以及吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。若為食物肉毒毒素中毒，在肌無力之前可出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐。瞳孔擴(kuò)大和對光反射遲鈍、四肢腱反射消失、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于將肉毒中毒與MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無反應(yīng)，取決于中毒程度。對血清、糞便及食物進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定可明確診斷。（4）吉蘭-巴雷綜合征：為免疫介導(dǎo)的急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體無力、感覺喪失、腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)末端潛伏期延長，傳導(dǎo)速度減慢，傳導(dǎo)波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。咽頸臂叢型吉蘭-巴雷綜合征（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無力為主要表現(xiàn)，易被誤診為MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅(qū)感染病史，體檢可見雙上肢腱反射減低或消失，腦脊液可出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清抗GT1a抗體可呈陽性，與Fisher綜合征共病時(shí)，抗GQ1b抗體也可呈陽性。（5）炎性肌?。簽槎喾N原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性四肢無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯升高、肌肉活組織檢查有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。

七、治療

（一）治療目標(biāo)及相關(guān)定義^［18］

1.治療目標(biāo)：依據(jù)MGFA對MG干預(yù)后狀態(tài)（postintervention status）的分級（表3），達(dá)到微小狀態(tài)（minimal manifestation status）或更好狀態(tài)，且治療不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）≤1級^［19］。

2.治療相關(guān)定義：（1）微小狀態(tài)：沒有任何因肌無力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無力。（2）CTCAE 1級：該治療未引起臨床癥狀或癥狀輕微，不需要干預(yù)。（3）危象前狀態(tài)（impending myasthenic crisis）：MG病情快速惡化，依據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可能發(fā)生肌無力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前狀態(tài)的及時(shí)識別、干預(yù)可避免肌無力危象的發(fā)生。（4）肌無力危象：MG病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣；或者M(jìn)GFA分型為Ⅴ型。（5）難治性MG（refractory MG）：目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基于現(xiàn)有研究證據(jù)定義為：傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素或者至少2種免疫抑制劑（足量、足療程）治療無效，干預(yù)后狀態(tài)為無變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的不良反應(yīng)或存在免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復(fù)給予靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）或者血漿置換以緩解病情；或病程中反復(fù)出現(xiàn)肌無力危象^{［20, 21］}。

（二）藥物治療

1.癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀。溴吡斯的明應(yīng)作為MG患者初始治療的首選藥物，依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60 mg（兒童根據(jù)具體年齡使用），口服，3~4次/d，全天最大劑量不超過480 mg。應(yīng)根據(jù)MG患者對溴吡斯的明的敏感程度進(jìn)行溴吡斯的明劑量的個體化應(yīng)用，達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可逐漸減量或停藥。溴吡斯的明的不良反應(yīng)包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動過緩及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。

2.非特異性免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量過程中可減少病情波動。值得注意的是：目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、藥物的可及性及不良反應(yīng)，力爭做到個體化治療。

（1）糖皮質(zhì)激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使70%~80%的患者癥狀得到明顯改善，75%的輕-中度MG患者對20 mg潑尼松即有良好反應(yīng)。用法用量（醋酸潑尼松為例）：以20 mg/d作為起始劑量，每5~7天遞增10 mg，至目標(biāo)劑量。目標(biāo)劑量為0.5~1.0 mg·kg^-1·d^-1，清晨頓服，最大劑量不超過100 mg/d。一般2周內(nèi)起效，6~8周效果最為顯著，達(dá)到治療目標(biāo)后，維持6~8周后逐漸減量，每2~4周減5~10 mg，至20 mg后每4~8周減5 mg，酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復(fù)發(fā)。為了避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達(dá)到治療目標(biāo)。

使用糖皮質(zhì)激素期間必須嚴(yán)密觀察病情變化，約40%~50%的患者在服藥2~3周內(nèi)癥狀可出現(xiàn)一過性加重，特別是晚發(fā)型、病情嚴(yán)重或球部癥狀明顯的患者，甚至可能誘發(fā)肌無力危象。因此，對上述患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，病情不穩(wěn)定的患者可先使用IVIG或血漿置換使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質(zhì)激素，并做好開放氣道的準(zhǔn)備。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。及時(shí)補(bǔ)充鈣劑和雙膦酸鹽類藥物可預(yù)防或減輕骨質(zhì)疏松，使用抑酸類藥物可預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。

（2）硫唑嘌呤（azathioprine）：與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復(fù)發(fā)，作為GMG及部分OMG的一線用藥。硫唑嘌呤起效較慢，多于服藥后3~6個月起效，1~2年后達(dá)全效，可使70%~90%的患者癥狀得到明顯改善。使用方法：以50 mg/d小劑量起始，每隔2~4周增加日劑量50 mg，至有效治療劑量為止（兒童按體重1~2 mg·kg^-1·d^-1，成人2~3 mg·kg^-1·d^-1，分2~3次口服）。如無嚴(yán)重和（或）不可耐受的不良反應(yīng)，可長期服用。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、肝功能損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道癥狀等，多發(fā)生在啟動治療的6周左右。硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶表型或基因型檢測可預(yù)測服用硫唑嘌呤過程中白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。長期服用硫唑嘌呤，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，服藥第1個月，每周監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；服藥后前6個月，應(yīng)每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；此后每3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4.0×10⁹/L，應(yīng)將硫唑嘌呤減量；若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×10⁹/L或肝功能檢測指標(biāo)為正常值上限的3倍，應(yīng)立即停藥。

（3）他克莫司（tacrolimus）：通過抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑的不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，療效呈劑量依賴性。使用方法：3.0 mg/d，分2次空腹口服，或按體重0.05~0.10 mg·kg^-1·d^-1。建議：可于服藥或者調(diào)整藥物劑量3~4 d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為 2~9 ng/ml以上。小樣本研究發(fā)現(xiàn)：他克莫司谷濃度≥4.8 ng/ml，92%的患者可達(dá)到微小狀態(tài)或更好狀態(tài)。主要不良反應(yīng)包括血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。

（4）嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：作用機(jī)制同硫唑嘌呤，更安全，耐受性好，長期使用可使大多數(shù)患者達(dá)到微小狀態(tài)或更好狀態(tài)。使用方法：起始劑量0.5~1.0 g/d，分2次口服；維持劑量1.0~1.5 g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500 mg/d，突然停藥或快速減量可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)及惡化。MMF不可與硫唑嘌呤同時(shí)使用。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減低，泌尿系統(tǒng)感染及病毒感染等。用藥后的前6個月，每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，此后每3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。

（5）環(huán)孢素：通過干擾鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號，抑制包括白細(xì)胞介素2和γ干擾素在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3~6個月起效，用于對激素及硫唑嘌呤療效差或不能耐受其不良反應(yīng)的患者。環(huán)孢素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力癥狀，并降低AChR抗體滴度，但腎毒性較大。使用方法：2~4 mg·kg^-1·d^-1口服，使用過程中應(yīng)監(jiān)測血漿環(huán)孢素藥物濃度，推薦血藥濃度為100~150 ng/ml，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量。主要不良反應(yīng)包括腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能1次，嚴(yán)密監(jiān)測血壓。因環(huán)孢素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推薦。

（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可改善肌無力癥狀，并在6~12個月時(shí)減少激素劑量。使用方法：成人靜脈滴注400~800 mg/周，或100 mg/d，分2次口服，直至總量10~20 g，個別患者需要服用到30 g；兒童按體重3~5 mg·kg^-1·d^-1分2次口服（不大于100 mg），好轉(zhuǎn)后減量，2 mg·kg^-1·d^-1。兒童應(yīng)慎用。不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。

3.靶向免疫治療：是以免疫細(xì)胞、補(bǔ)體、新生兒Fc受體以及細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的治療性抗體或拮抗劑。目前研發(fā)的靶向免疫治療藥物主要分為以下3類：直接或間接靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）、伊比利珠單抗（inebilizumab）、貝利木單抗（belimumab）及硼替佐米（bortezomib）；靶向抑制補(bǔ)體C5的依庫珠單抗（eculizumab）及zilucoplan；靶向新生兒Fc受體（neonatal FcRn receptors，F(xiàn)cRn）、快速耗竭病理性IgG的艾加莫德（efgartigimod）等。臨床上用于MG治療的靶向免疫治療藥物主要包括被美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的依庫珠單抗、適應(yīng)證外用藥的利妥昔單抗以及2021年12月17日被FDA獲批治療AChR-GMG的艾加莫德。

（1）RTX：是人鼠嵌合的靶向CD₂₀選擇性清除B細(xì)胞的單克隆抗體，用于對激素和免疫抑制劑療效差的中重度及難治性全身型MG，特別是MuSK-MG^{［22, 23, 24, 25］}。RTX用藥方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常為誘導(dǎo)治療序貫維持治療。臨床推薦誘導(dǎo)方案包括標(biāo)準(zhǔn)方案及低劑量方案。標(biāo)準(zhǔn)方案：誘導(dǎo)劑量按體表面積375 mg/m²，間隔1周給藥1次，連續(xù)給藥4周，序貫給藥1 g，間隔2周治療1次，共2次。低劑量方案包括：按體表面積375 mg/m²，間隔2周給藥1次，共2次^{［26, 27, 28］}或100+500 mg單次治療^{［29, 30］}。維持劑量為375~750 mg/m² 體表面積。通常在給藥后第4周，外周血B細(xì)胞比例可降至0，1次給藥為1個循環(huán)，作用可維持6個月，6個月后B細(xì)胞開始爬升。維持治療更多為經(jīng)驗(yàn)性治療，有醫(yī)生建議臨床復(fù)發(fā)時(shí)追加RTX治療，也有醫(yī)生建議每隔6個月給予一次RTX治療。CD₂₇⁺記憶B細(xì)胞的監(jiān)測有助于判斷疾病復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)RTX追加給藥^［31］。RTX主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。

（2）依庫珠單抗：為靶向補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵組分補(bǔ)體C₅的人源化單克隆抗體，可有效抑制C₅激活。一項(xiàng)關(guān)于依庫珠單抗在MG有效性及安全性的Ⅲ期臨床研究（NCT01997229）以及其開放性擴(kuò)展研究結(jié)果顯示：依庫珠單抗對其他免疫抑制治療無效的AChR-GMG有顯著療效，56%的患者可達(dá)到微小狀態(tài)或藥物緩解^{［32, 33］}。2017年FDA批準(zhǔn)依庫珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價(jià)格昂貴，建議用于中重度、難治性MG^{［34, 35, 36］}。

（3）艾加莫德：為靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，通過與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán)，導(dǎo)致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。一項(xiàng)評價(jià)艾加莫德治療GMG有效性和耐受性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03669588）結(jié)果顯示：67.7%接受艾加莫德治療的AChR-GMG患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，即經(jīng)過MG日常生活活動量表（MG-ADL）測評，患者連續(xù)4周的評分改善至少2分，而安慰劑組中的這一數(shù)字為29.7%。此外，艾加莫德治療組中有63.1%的患者經(jīng)QMGS測評后表現(xiàn)出顯著緩解，而安慰劑組中達(dá)到同等緩解的患者比例為14.1%。40.0%接受艾加莫德治療的患者實(shí)現(xiàn)了最小癥狀表現(xiàn)，定義為MG-ADL評分為0（無癥狀）或1，相比之下，安慰劑組中這一數(shù)字為11.1%^［37］。艾加莫德于2021年12月17日被FDA批準(zhǔn)治療AChR-GMG。

（三）IVIG與血漿置換

IVIG與血漿置換主要用于病情快速進(jìn)展、危及生命的情況，如肌無力危象、嚴(yán)重的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療。IVIG及血漿置換多于使用后5~10 d左右起效，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解，作用可持續(xù)2個月左右。為達(dá)到持續(xù)緩解，可在IVIG及血漿置換起效后同時(shí)啟動免疫抑制治療。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。（1）IVIG使用方法：按體重400 mg·kg^-1·d^-1靜脈注射5 d。不良反應(yīng)包括頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。（2）血漿置換使用方法：劑量為1.0~1.5倍總血漿容量，在10~14 d內(nèi)進(jìn)行3~6次置換，置換液可用健康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次血漿置換后2 d左右起效，作用可持續(xù)1~2個月。不良反應(yīng)包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用血漿置換，宜在感染控制后使用；如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行血漿置換。

IVIG與血漿置換在嚴(yán)重MG中的療效相當(dāng)，注意在使用IVIG治療后4周內(nèi)不建議進(jìn)行血漿置換，可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對于MuSK-MG，推薦使用血漿置換。此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。

（四）胸腺切除

1. 伴胸腺瘤MG：對合并胸腺瘤的MG應(yīng)盡早行胸腺切除手術(shù)，擴(kuò)大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式^{［38, 39］}。擴(kuò)大胸腺切除指的是在不損傷喉神經(jīng)、左側(cè)迷走神經(jīng)及膈神經(jīng)的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數(shù)存在于前縱隔脂肪中。

2. 非胸腺瘤OMG：對其他治療無效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報(bào)道緩解率為6%~50%。一項(xiàng)研究回顧性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位隨訪時(shí)間33.5個月，結(jié)果84.6%的患者達(dá)到了完全緩解；此外，胸腺切除術(shù)可以預(yù)防OMG患者繼發(fā)全身化。一項(xiàng)大型回顧性研究分析了519例OMG患者，以O(shè)MG繼發(fā)全身化為終點(diǎn)，中位隨訪時(shí)間（四分位數(shù)）為19（8，50）個月。結(jié)果顯示胸腺切除術(shù)可以降低OMG患者59%的繼發(fā)全身化風(fēng)險(xiǎn)^［40］。

3. 非胸腺瘤GMG：對非胸腺瘤AChR-GMG，推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對照研究（MGTX）發(fā)現(xiàn)，胸腺切除可長期改善AChR-GMG的臨床癥狀，有助于激素減量和減少合并使用硫唑嘌呤等免疫抑制劑^{［41, 42］}。對MuSK-MG不推薦胸腺切除。胸腺切除起效時(shí)間為6~24個月不等。部分MG患者經(jīng)胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除后仍需長期免疫抑制治療。

胸腺切除需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)的情況下進(jìn)行。若癥狀嚴(yán)重，除非高度懷疑惡性胸腺瘤，可先給予相應(yīng)治療，待病情穩(wěn)定后再行手術(shù)，有助于減少、防止術(shù)后肌無力危象的發(fā)生。

（五）特殊類型MG的治療

1. MG合并妊娠：（1）計(jì)劃妊娠：如計(jì)劃妊娠，應(yīng)避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的藥物，若正在使用上述藥物時(shí)，建議停藥后方可妊娠。（2）孕期：MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時(shí)間和方式。溴吡斯的明仍為妊娠期的一線用藥，不推薦靜脈使用膽堿酯酶抑制劑，可誘發(fā)子宮收縮；激素相對安全，可以服用；盡管研究證實(shí)硫唑嘌呤相對安全，但也有部分專家不推薦妊娠期使用硫唑嘌呤。對妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷NMJ，推薦使用巴比妥類藥物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌無力母親分娩的新生兒可出現(xiàn)短暫性肌無力，應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生立即轉(zhuǎn)移至新生兒監(jiān)護(hù)室^［43］。

2. 難治性MG：可使用利妥昔單抗、依庫珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試進(jìn)行胸腺切除。

3. 危象前狀態(tài)或肌無力危象：患者一旦確診為危象前狀態(tài)或肌無力危象，應(yīng)積極給予快速起效治療（IVIG或血漿置換），同時(shí)評估其呼吸功能，監(jiān)測動脈血?dú)狻Ｒ坏┏霈F(xiàn)呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），應(yīng)及時(shí)行氣管插管、正壓通氣。篩查危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無力的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施（如控制感染、停用加重病情的藥物等）。若為肌無力危象，酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)（全天量小于480 mg）肌無力癥狀改善滿意為止，不主張靜脈給予膽堿酯酶抑制劑，可增加呼吸道分泌物，導(dǎo)致氣道管理困難。對機(jī)械通氣的患者需加強(qiáng)氣道護(hù)理，定時(shí)翻身、拍背、吸痰及霧化，積極控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機(jī)模式，盡早脫離呼吸機(jī)。

（六）治療MG過程中需注意的事項(xiàng)

MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、異搏定等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、杜冷丁等）、部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。