癌癥嚴(yán)重威脅人類健康，患者的5年整體生存率較低，其主要原因在于大部分癌癥患者在確診時(shí)已屬中晚期。癌癥的早篩早診是提高患者生存率的關(guān)鍵；但目前癌癥篩查方法存在操作復(fù)雜、可及性及依從性低等問題，并且很多癌癥（如胰腺癌、卵巢癌等）尚未出現(xiàn)有效的篩查方式。癌細(xì)胞在生長、壞死、凋亡的過程中，會(huì)釋放一些癌癥信號(hào)到體液（例如血液）中，通過檢測體液中的癌癥信號(hào)可以發(fā)現(xiàn)早期癌癥。隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展，癌癥的早篩早診也產(chǎn)生了諸多突破性進(jìn)展。通過“一管血”進(jìn)行早期癌癥篩查，有望革命性地改變目前癌癥篩查的困境，并顯著改善患者生存率和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。圖1：“一管血測多癌種：癌癥早檢新時(shí)代”一文獲CELL Press旗下雜志發(fā)表近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)、解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心健康管理研究院主任曾強(qiáng)教授及國家癌癥中心王潔教授團(tuán)隊(duì)與燃石醫(yī)學(xué)合作的系統(tǒng)綜述“circulating cell-free DNA for early detection of cancers”（基于cfDNA的液體活檢在癌癥早檢中的進(jìn)展）正式發(fā)表于CELL Press旗下雜志The Innovation。
該文章系統(tǒng)梳理了基于細(xì)胞游離DNA（cell free DNA，cfDNA）的液體活檢技術(shù)在各癌種早期檢測中的臨床應(yīng)用，并介紹了癌癥早檢生物標(biāo)志物臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵階段，讓我們看到并可期待通過一管血即可進(jìn)行早期癌癥篩查的癌癥診療新時(shí)代。
當(dāng)下，癌癥已是嚴(yán)重威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。美國SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，診斷時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者，5年死亡率高達(dá)79%，而未轉(zhuǎn)移患者的5年死亡率為11%[1]（圖2），因此癌癥的早篩早診是提高患者生存率的關(guān)鍵。
另一個(gè)現(xiàn)實(shí)是：目前人類已知的癌癥有五十余種，其中僅一小部分癌種具有權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦的有效篩查方法。這些為數(shù)不多篩查方法也并非“十全十美”，往往存在操作復(fù)雜、侵入性、可及性及依從性低等問題。而對(duì)于大部分無有效篩查方法的癌癥來說，患者的處境則更為艱難，數(shù)據(jù)顯示，尚未有推薦篩查方法的癌癥患者占總體死亡率的71%[2]（圖3）。因此開發(fā)一種無創(chuàng)或微創(chuàng)、便捷、精準(zhǔn)且適用于大規(guī)模人群的癌癥篩查方法勢在必行。
圖2：早期癌癥患者的5年死亡率遠(yuǎn)低于晚期癌癥患者圖3：美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組公布的美國50-79歲人群中，無推薦篩查方法的癌癥新發(fā)比例占總體新發(fā)癌癥的59.7%，死亡比例占癌癥總體死亡率的71%基于cfDNA的液體活檢在癌癥早期檢測中的應(yīng)用
2020年，美國國家癌癥研究所對(duì)癌癥檢測和診斷提出了新的方向：基于液體活檢的癌癥早檢（Early Detection）。癌癥早檢包含了癌癥篩查（Screening）和診斷（Diagnosis），目的是發(fā)現(xiàn)早期癌癥，甚至癌前病變。近年來，液體活檢技術(shù)發(fā)展迅速，以其微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的優(yōu)勢，以及在提示早期癌癥及癌前病變患者方面表現(xiàn)出的良好潛力，為癌癥篩查帶來了新的“解題思路”。目前學(xué)界基于液體活檢的單癌種早檢或多癌種早檢相關(guān)研究大部分聚焦于外周血中癌癥相關(guān)生物標(biāo)記物的檢測，例如cfDNA、CTCS、mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)或代謝物等[3-4]。其中基于cfDNA的癌癥早檢是目前的主流研究方向，包括循環(huán)腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）突變、DNA片段化（Fragment）及DNA甲基化 (Methylation)。與DNA甲基化檢測方法相比，前兩者有一定的自身局限性。針對(duì)ctDNA突變的檢測方法往往需要通過超高的測序深度來提高檢測的敏感性，但這也帶來了假陽性、檢測成本過高等問題，同時(shí)還需考慮克隆性造血帶來的影響。針對(duì)ctDNA突變的檢測所能覆蓋的位點(diǎn)有限，且無法實(shí)現(xiàn)組織溯源，僅在特定癌種中有較高的應(yīng)用價(jià)值，如有近80%患者具有KRAS突變的胰腺癌，可以通過檢測KRAS等熱點(diǎn)基因進(jìn)行早檢。肺癌、腸癌、肝癌、腎癌是早檢研究覆蓋較多的癌種，針對(duì)ctDNA突變的檢測方法在這些癌種中的應(yīng)用價(jià)值表現(xiàn)不一。對(duì)于cfDNA含量較低且信號(hào)不夠豐富的早期癌癥，如肺腺癌和腎癌，針對(duì)ctDNA突變的檢測方法的早檢敏感性較低；而肝癌因自身釋放的cfDNA在血液中有較高含量，表現(xiàn)出較高的敏感性。而基于DNA片段化檢測方法的主流測序手段是低深度全基因組測序，由于測序深度低、檢測成本高及信號(hào)強(qiáng)度低等因素，限制了其檢測的敏感性及在臨床中的應(yīng)用。基于此，由于甲基化改變?cè)诎┌Y發(fā)生的早期階段就會(huì)出現(xiàn)，檢測位點(diǎn)相較于突變更加豐富，信號(hào)強(qiáng)度較高且具有組織特異性，在多癌癥早檢中表現(xiàn)出較為理想的性能，成為了早檢研究目前的熱點(diǎn)。同時(shí)，相較于單癌種早檢，基于cfDNA甲基化的多癌種早檢技術(shù)在通過一管血同時(shí)檢測多種癌癥的同時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的組織溯源，被認(rèn)為是癌癥早檢領(lǐng)域的技術(shù)突破口（圖4）。圖4：基于外周血的液體活檢癌癥早檢技術(shù)可檢測到早期癌癥并能實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確組織溯源通過對(duì)TCGA 33個(gè)癌癥基因組學(xué)的分析可以看到，DNA甲基化具有較高的組織特異性，相比基因拷貝數(shù)變異和突變具有更為準(zhǔn)確的組織溯源能力（圖5）。圖5：基于DNA甲基化特征的癌癥組織溯源能力顯著優(yōu)于拷貝數(shù)變異及突變特征基于cfDNA甲基化靶向測序技術(shù)在多癌種早檢中的研究進(jìn)展
經(jīng)過前期探索，基于cfDNA甲基化靶向測序技術(shù)的性能在中國人群中得到初步驗(yàn)證。由上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)與燃石醫(yī)學(xué)合作的中國首個(gè)前瞻性、盲法、獨(dú)立驗(yàn)證研究（THUNDER)，在肺癌、腸癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和食管癌6大癌種中達(dá)到98.9%的特異性和69.1%的敏感性以及83.2%的組織溯源準(zhǔn)確性[5]。
圖6：首個(gè)中國前瞻性、盲法、獨(dú)立驗(yàn)證的液體活檢多癌種早檢研究數(shù)據(jù)公布，性能媲美Grail癌癥早檢生物標(biāo)志物臨床驗(yàn)證的三大關(guān)鍵
目前，多癌種篩查尚未有臨床有效性、效益風(fēng)險(xiǎn)和臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)，為了給癌癥早檢臨床發(fā)展提供一個(gè)總體視角，文章介紹了新型診斷生物標(biāo)志物（基于 cfDNA 的液體活檢）在獲得法規(guī)批準(zhǔn)之前應(yīng)考慮的三大關(guān)鍵臨床階段：
1）檢測方法的開發(fā)和驗(yàn)證，包括病例對(duì)照隊(duì)列中的分析驗(yàn)證和臨床驗(yàn)證；2）在預(yù)期用途人群中進(jìn)行的小樣本前瞻性可行性研究，涉及敏感性、特異性、陽性預(yù)測值（PPV）和陰性預(yù)測值（NPV）；3）針對(duì)預(yù)期用途人群的大樣本前瞻性關(guān)鍵研究，具有大樣本量，以評(píng)估療效、安全性和最終的成本效益。其中，敏感性和特異性往往是開發(fā)過程中需要平衡的天平兩端。比如，在無癥狀的平均風(fēng)險(xiǎn)的群體中，高特異性對(duì)多癌種篩查非常重要，否則，相當(dāng)數(shù)量的健康個(gè)體將被診斷為假陽性，造成不必要的后續(xù)診斷和焦慮情緒；另一方面，對(duì)于具有特定高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，高敏感性則特別重要，否則會(huì)造成一定程度的漏檢。因此從社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，如何權(quán)衡兩者顯得至關(guān)重要。圖7：基于cfDNA的液體活檢癌癥早檢技術(shù)的敏感性和特異性“天平”目前，燃石醫(yī)學(xué)先后啟動(dòng)了中國超萬人、前瞻性多癌種早檢臨床試驗(yàn)項(xiàng)目PREDICT（Pan-canceR Early DetectIon projeCT），基于液體活檢多組學(xué)的前瞻性泛癌種早檢萬人研究PRESCIENT（Pan-canceR Early-Stage deteCtion by lIquid biopsy tEchNique projecT），及針對(duì)無癥狀人群的前瞻干預(yù)性萬人研究PREVENT(A Prospective multi-canceR Early-detection and interVENTion study)，以期推動(dòng)中國多癌種早檢產(chǎn)品的臨床驗(yàn)證和開發(fā)。圖8：基于cfDNA的液體活檢癌癥早檢技術(shù)的應(yīng)用及臨床路徑建立隨著基于液體活檢的多癌種早檢技術(shù)日趨成熟并進(jìn)入臨床應(yīng)用，癌癥的診療路徑也將發(fā)生改變，基于液體活檢的早檢技術(shù)將作為傳統(tǒng)癌癥篩查方法的重要補(bǔ)充[圖8]，為更多癌癥尤其是無推薦篩查方法的癌癥提供篩查選擇，以期把更多的癌癥攔截在早期，從而改善癌癥患者生存率，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。理想的癌癥早檢技術(shù)需要同時(shí)滿足以下幾個(gè)條件：- 高特異度，避免過度診斷，減少受檢者不必要的精神焦慮和隨訪負(fù)擔(dān)；
- 組織溯源，準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤部位，精準(zhǔn)指導(dǎo)后續(xù)的臨床檢查；
- 高性價(jià)比，使早檢的成本可以控制，便于大范圍推廣使用；
- 侵入性小，便于操作，從而能夠提高民眾篩查的依從性。
隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展，相信在不久的將來，多癌種早檢技術(shù)將真正開啟癌癥診療新時(shí)代。
【作者簡介】
樊嘉，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長，享受國務(wù)院特殊津貼專家、博士生導(dǎo)師、教授、主任醫(yī)師。上海市肝病研究所所長、上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所所長、復(fù)旦中山腫瘤防治中心主任。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肝臟外科醫(yī)師委員會(huì)主任委員，CSCO副理事長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事、FACS、ASCO、SSO，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范/指南（2017年版、2019年版、2022年版）》編寫專家委員會(huì)主委。
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
