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自從2001年第一次針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的試驗(yàn)以來(lái)，靶向治療改變了肺癌的治療方法。至今，EGFR、ALK、RET、BRAF、ROS1、NTRK、MET和KRAS的抑制劑已經(jīng)上市，許多已成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物(圖1)。例如對(duì)于攜帶EGFR或ALK改變的晚期NSCLC患者，十年前的平均生存期不到2年。今天，使用第二代和下一代EGFR或ALK抑制劑，中位生存期分別超過(guò)3年和5年。然而不幸的是，只有不到25%的患者從靶向治療中受益，并且在治療過(guò)程中普遍出現(xiàn)耐藥性。

圖1. 非小細(xì)胞肺癌的分子景觀

2017年，免疫檢查點(diǎn)阻滯劑(ICB)pembrolizumab(抗PD-1)加入基于鉑的一線化療預(yù)示著免疫化療聯(lián)合治療的來(lái)臨，與聯(lián)合細(xì)胞毒藥物相比，提供了顯著的OS益處。免疫化療組合現(xiàn)在廣泛適用于那些表現(xiàn)為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC而沒(méi)有EGFR、ALK或其他驅(qū)動(dòng)因素改變的患者。這種療法可以導(dǎo)致高達(dá)16%的鱗狀細(xì)胞癌患者和15%的非鱗狀細(xì)胞晚期非小細(xì)胞肺癌患者存活5年或更長(zhǎng)時(shí)間。盡管有這些進(jìn)展，不幸的是，那些表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者的中位OS仍然不到3年(圖2)。 目前，ICIs在致癌基因驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌中的治療作用尚不清楚，因?yàn)榻^大多數(shù)試驗(yàn)都是在沒(méi)有已證實(shí)的癌基因突變的患者的情況下進(jìn)行的。目前與癌基因驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療相關(guān)的大多數(shù)證據(jù)要么來(lái)自臨床試驗(yàn)的亞組分析，要么來(lái)自聯(lián)合方案。本文探討一些在這些疾病中對(duì)ICIs缺乏敏感性的可能的生物學(xué)基礎(chǔ)。

圖2. 靶向和免疫化療方法的OS圖解

肺癌通常對(duì)免疫治療不佳與通常與低TMB有關(guān)，它導(dǎo)致缺乏免疫原性新抗原，進(jìn)而沒(méi)有炎癥的微環(huán)境。這可能解釋了在KRAS，BRAF非V600E，甚至MET外顯子14改變的NSCLC患者相比EGFR, ALK, ROS1 , 或者RET 驅(qū)動(dòng)的肺癌患者中觀察到更好的免疫治療結(jié)果，因?yàn)檫@些癌基因患者具有相對(duì)更高的TMB。然而，最近的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，在EGFR TKIs治療的EGFR突變NSCLC中，高TMB可能具有潛在的負(fù)面預(yù)后作用。

TMB是受化療或放療影響的動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物。這可能會(huì)影響和改變腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡致使新抗原釋放和局部和全身T細(xì)胞增殖。微環(huán)境的改變，隨著DNA的改變，接著伴隨著TMB的增加，可以解釋一些不吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)ICIs的敏感性。因此，TMB分析在這一人群中可能是一個(gè)有用的生物標(biāo)記物(圖2)。

圖3.  TMB在ICIs治療的重要角色

在癌基因普遍存在的NSCLC患者中，PD-L1水平的表達(dá)即使非常高，也不能作為ICIs反應(yīng)的可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有四種主要機(jī)制可以解釋這一發(fā)現(xiàn)：(1) 基因的改變，包括EGFR、ALK融合、KRAS、MYC、PTEN和p53；(2)高水平的外源性炎性細(xì)胞因子，如IFN-γ；(3)PD-L1擴(kuò)增，這是由于STAT3/JAK1通路的結(jié)構(gòu)性激活導(dǎo)致腫瘤中PD-L1上調(diào)和PD-L1基因的3’ 非翻譯區(qū)的破壞。此外，在這樣的腫瘤中，很少有大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這是刺激免疫反應(yīng)所必需的。已經(jīng)有報(bào)告研究PD-L1與癌基因驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系，如圖4。

圖4.  PD-L1與癌基因驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

腫瘤微環(huán)境(TME)在免疫原性，特別是癌基因驅(qū)動(dòng)的肺癌中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤與免疫細(xì)胞的相互作用可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，抑制和下調(diào)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)。此外，腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的密度和多樣性可能與預(yù)后和療效預(yù)測(cè)有關(guān)。到目前為止，已經(jīng)確定了兩種主要的腫瘤亞型。它們的特征是存在/不存在調(diào)節(jié)T細(xì)胞炎癥的腫瘤微環(huán)境的基因表達(dá)譜。T細(xì)胞炎癥的腫瘤亞群，也被稱為“熱腫瘤”，包含T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本、介導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞募集的趨化因子、巨噬細(xì)胞激活和I型干擾素(IFN)轉(zhuǎn)錄譜。這些腫瘤的特點(diǎn)是CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、一些B細(xì)胞和漿細(xì)胞高度浸潤(rùn)。這種炎癥信號(hào)導(dǎo)致各種免疫細(xì)胞群的吸引，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、腫瘤反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs)、腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。這些細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，最終形成高度免疫抑制的TME，腫瘤細(xì)胞毒性減弱，促進(jìn)腫瘤的表現(xiàn)增強(qiáng)。

具有T細(xì)胞浸潤(rùn)的TME與對(duì)ICIs的反應(yīng)性有很好的相關(guān)性。相反，“冷腫瘤”，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度低，對(duì)ICIs的反應(yīng)性較差。值得注意的是，癌基因的激活下調(diào)了細(xì)胞表面MHCⅠ的表達(dá)，從而損害了CD8+T細(xì)胞的識(shí)別，促進(jìn)了免疫逃避。癌基因普遍的肺癌患者大多表現(xiàn)為類似于“冷腫瘤”的表型，具有TME內(nèi)T細(xì)胞缺失或排斥以及對(duì)ICIs反應(yīng)差的顯著特征。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在過(guò)去的10年里改變了NSCLC的治療。ICIs已被證明可以改善NSCLC晚期疾病治療效果。免疫治療在癌基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC中表現(xiàn)一般較差，根據(jù)可能的生物學(xué)機(jī)制，如果不考慮PD-L1等的表達(dá)，化療-免疫聯(lián)合治療也許將是更好的選擇。

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