▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
隨著高通量測序等技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多的研究顯示，腸道微生物組與腫瘤的發(fā)生和治療具有非常密切的關(guān)系。甚至有很多專家認為，控制腸道微生物組的治療策略可能會徹底改變腫瘤治療的格局。
近日，哈佛大學醫(yī)學院Khalid Shah教授和Longsha Liu教授在《美國醫(yī)學會雜志-腫瘤學》（JAMA Oncology）發(fā)表重磅綜述，根據(jù)當前最新研究證據(jù)詳細闡述了腸道微生物組與免疫治療、化療、放療、腫瘤外科手術(shù)等治療效果之間的關(guān)系，并指出腸道微生物組近期有望實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學成果，以及未來在一些難治性腫瘤中可能發(fā)揮的協(xié)同治療作用。
截圖來源：JAMA Oncology
腸道微生物失調(diào)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其中最明顯的例子就是幽門螺桿菌（Hp）感染是胃癌發(fā)生的強關(guān)聯(lián)因素。
除此之外，傷寒沙門氏菌與螺桿菌與膽管癌的發(fā)生密切相關(guān)；腸道微生物在誘導初級膽汁酸向次級膽汁酸轉(zhuǎn)化的過程中，可能引起肝臟細胞DNA損傷、肝毒性或免疫細胞水平降低，從而促進肝癌的發(fā)生；腸道微生物通過影響激素代謝對人體雌激素造成影響，從而影響乳腺癌治療；腸道微生物還能通過腦腸軸影響腦腫瘤的發(fā)生。
▲腸道微生物對腫瘤發(fā)生的影響（圖片來源：參考資料[1]）
論文指出，腸道微生物組的失調(diào)可影響包括腸道附近或腸道遠端腫瘤的發(fā)生。總體而言，目前已知的致瘤性腸道微生物主要包括幽門螺桿菌、大腸桿菌、具核桿菌以及脆弱類桿菌。
這些腸道微生物的主要致瘤機制包括：
通過毒性因子增加DNA損傷和染色體不穩(wěn)定的風險；
促進氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生；
抑制人體的免疫反應(yīng)；
降低腫瘤抑制蛋白水平。
腸道微生物與免疫治療
目前大量研究證實，接受免疫檢查點抑制劑治療有效和無效的患者，其糞便樣本（可從一定程度上反映腸道微生物組成）中微生物的多樣性和組成存在重要差異。這些現(xiàn)象表明，不同患者免疫治療療效存在較大的差異，這可能與腸道微生物組有關(guān)。
論文列舉了當前最新的探索證據(jù)，包括：
臨床研究表明，普拉梭菌治療與腫瘤患者的無進展生存（PFS）存在顯著的正相關(guān)關(guān)系；
普拉梭菌豐度較高的患者，瘤床免疫細胞浸潤水平更高，抗腫瘤免疫反應(yīng)更強；
雙歧桿菌和乳酸桿菌與癌癥發(fā)病風險較低有關(guān)，這兩種腸道微生物存在的免疫調(diào)節(jié)作用還能帶來健康獲益；
臨床前研究表明，多形擬桿菌與脆弱類桿菌能增強CTLA-4單抗的療效；
雙歧桿菌可通過激活T細胞、誘導樹突狀細胞成熟、募集其他類型免疫細胞以及激活I(lǐng)型干擾素信號通路，從而提高抗腫瘤免疫療效；
口服鼠李糖乳桿菌制劑可誘導樹突狀細胞產(chǎn)生I型干擾素，與此同時還改變了腸道微生物的組成、從而提高了免疫細胞水平，最終增強了免疫檢查點抑制劑的療效。
▲腸道微生物對免疫治療、化療以及治療后毒副作用的影響（圖片來源：參考資料[1]）
腸道微生物與放化療
多項研究證實，鼠李糖乳桿菌制劑或益生菌制劑VSL#3能保護腸道黏膜，避免放療誘導的毒副作用損傷。而接受頭頸部放化療治療的患者，短乳桿菌CD2含片能增強療效，并減少治療誘導產(chǎn)生的黏膜炎的發(fā)生風險。
臨床前研究觀察到，化療藥環(huán)磷酰胺的治療效果在無菌小鼠或抗生素治療小鼠中被減弱，而通過給予腸球菌和巴恩斯氏菌治療則可恢復治療療效。此外，近期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌能促進結(jié)直腸癌化療耐藥。
腸道微生物與手術(shù)
接受結(jié)直腸癌手術(shù)的患者中，有相當大一部分通常會在術(shù)后發(fā)生手術(shù)部位感染或吻合口漏，考慮到圍手術(shù)期給予患者的抗菌治療極大降低了其腸道微生物多樣性，那么這些術(shù)后并發(fā)癥是否與腸道微生物的多樣性和組成同樣存在密切聯(lián)系呢？
論文指出，事實上手術(shù)部位感染或吻合口漏均與腸道微生物多樣性不足有關(guān)。當前研究已經(jīng)證實，如植物乳桿菌等可通過促進催產(chǎn)素分泌來促進傷口愈合，同時防止與手術(shù)部位感染相關(guān)的病原體在手術(shù)部位定植。
此外，一項轉(zhuǎn)化研究表明，腸道微生物包含了超過60%的黏液層降解菌屬，這些微生物與腸道屏障功能關(guān)系密切，是吻合口漏發(fā)生的重要預(yù)測因素。
展望
論文作者指出，展望未來，我們可通過多種不同途徑調(diào)節(jié)腸道微生物，從而影響癌癥治療。例如我們可通過糞便微生物移植（FMT），利用健康供體的腸道微生物治療疾病。此外，我們還可利用抗生素、噬菌體等清除腸道內(nèi)的致病性微生物，從而減少DNA損傷、細胞增殖、氧化應(yīng)激和慢性炎癥的發(fā)生。
另外，目前已經(jīng)確定某些腸道微生物可對宿主的健康產(chǎn)生有益影響（如減輕炎癥、抑制細胞增殖、增強腸道屏障功能、降解致癌物等），并可通過飲食或益生菌制劑攝入。當前臨床前和臨床研究中應(yīng)用最廣泛的2種益生菌為雙歧桿菌和乳酸桿菌。
▲以腸道微生物為基礎(chǔ)的抗腫瘤治療策略（圖片來源：參考資料[1]）
目前已經(jīng)有大量抗腫瘤臨床試驗正在探索腸道微生物組對治療的影響，這些針對糞便微生物移植、膳食補充劑以及調(diào)節(jié)腸道微生物組成的新型藥物的研究結(jié)果，極有可能對當前癌癥治療格局產(chǎn)生非常積極的影響。
▲腸道微生物應(yīng)用于抗腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化研究（圖片來源：參考資料[1]）
論文作者強調(diào)，對于腸道微生物的理想構(gòu)成情況，以及臨床前探索結(jié)果是否能轉(zhuǎn)化為人類實際應(yīng)用，目前探索仍然十分有限。因此，是否需利用益生菌制劑或通過改變飲食結(jié)構(gòu)從而改變腸道微生物的組成，我們對此需保持謹慎的態(tài)度。
