2020 年 8 月到 9 月，來自青海的胃癌晚期患者馬進(jìn)倉，經(jīng)上海新華醫(yī)院副主任醫(yī)師陸巍推薦，在上海嘉慷生物工程有限公司花費(fèi) 7.5 萬元，進(jìn)行 3 次NK細(xì)胞免疫治療。與他一起做 NK 細(xì)胞免疫治療的還有同樣得了胃癌的姐姐馬秀蘭，兩人共花費(fèi) 15 萬元。然而，NK 細(xì)胞治療并未讓馬進(jìn)倉、馬秀蘭的病情好轉(zhuǎn)。2020 年 12 月 24 日，馬進(jìn)倉病情加重去世。2021 年 3 月，姐姐馬秀蘭也撒手人寰。
近日備受矚目的“張煜醫(yī)生揭露腫瘤治療黑幕”，再次牽出此事。而將患者推薦到嘉慷公司治療的醫(yī)生陸巍，正是上海嘉慷生物工程有限公司的一家關(guān)聯(lián)公司原始股東。
細(xì)胞免疫療法上一次如此深遠(yuǎn)地影響輿論場(chǎng)，是 2016 年的“魏則西事件”。當(dāng)時(shí)，陜西大學(xué)生魏則西在武警北京二院接受的 DC-CIK 療法，也是細(xì)胞免疫治療的一種?！拔簞t西事件”發(fā)生后，原國家衛(wèi)計(jì)委緊急叫停自體細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用，重申這一療法應(yīng)該按照“臨床研究”的規(guī)定執(zhí)行。
該事件發(fā)酵之后，NK細(xì)胞治療也成為外界關(guān)注和質(zhì)疑最多的點(diǎn)。一家以研發(fā)腫瘤藥物為主的藥企相關(guān)人士表示，NK細(xì)胞療法目前還處在研發(fā)相對(duì)早期，其安全性、有效性仍有待驗(yàn)證。同時(shí)，目前的細(xì)胞療法還主要是在血液瘤中發(fā)揮作用，但對(duì)于實(shí)體瘤而言，還沒有充分的臨床證據(jù)顯示其有效。
目前細(xì)胞免疫治療在我國僅能做臨床研究，如果患者同意進(jìn)行細(xì)胞免疫治療，必須使其完全知情且零費(fèi)用。
目前腫瘤的免疫治療分為四大類：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1)、腫瘤疫苗（provenge，cimavax）、過繼性免疫細(xì)胞治療以及非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。其中，過繼細(xì)胞療法也稱為細(xì)胞免疫療法。免疫細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞的一種存在于白細(xì)胞內(nèi)。其代表性的有NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞。從患者自身的血液中分離培養(yǎng)這些免疫細(xì)胞再回輸給患者的療法就是免疫細(xì)胞療法。由于是以患者自身的血液為基礎(chǔ)，因此幾乎沒有抗癌劑等治療中出現(xiàn)的副作用，對(duì)身體負(fù)擔(dān)也小，因此備受關(guān)注。但是，根據(jù)培養(yǎng)技術(shù)以及設(shè)備，細(xì)胞品質(zhì)會(huì)大有不同。并不是誰都能培養(yǎng)出攻擊能力強(qiáng)且品質(zhì)優(yōu)秀的免疫細(xì)胞。目前，細(xì)胞免疫療法可分為非特異性和特異性兩大類。1、非特異性包括：淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（CIK）、樹突細(xì)胞（DC）、輔以樹突狀細(xì)胞的DC-CIK、腫瘤侵潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞（TIL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）。2、特異性包括：腫瘤抗原特異性的T 淋巴細(xì)胞（TCR-T）和嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）。3、目前進(jìn)展迅猛的細(xì)胞療法包括TIL療法、TCR-T療法、CAR-T細(xì)胞療法等。（1）LN-144是由Iovance公司研發(fā)的基于自體TIL的一種專門針對(duì)黑色素瘤的免疫療法，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中：平均隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月，ORR為36.4％，有2例達(dá)到CR。（2）2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)TIL治療方法LN-145為突破性療法，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮。后又被授予了快速通道稱號(hào)。FDA此次授予是基于正在進(jìn)行的第二階段innovaTIL-04(C-145-04)積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27例可評(píng)估的晚期宮頸癌患者。結(jié)果顯示：ORR為44%，包括3例達(dá)到CR，9例為PR；疾病控制率（DCR）為89%?！?/span>2020年11月23日，TCR療法Tebentafusp的Ⅲ期臨床的中期分析中達(dá)到主要終點(diǎn)，這是首個(gè)在實(shí)體瘤Ⅲ期臨床成功的TCR療法。Tebentafusp是一種靶向gp100的TCR療法，由特異性結(jié)合黑色素細(xì)胞抗原 gp100 的mTCR和anti-CD3 scFv組成，其中TCR負(fù)責(zé)特異識(shí)別抗原，而抗CD3 scFv負(fù)責(zé)募集并激活T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的靶向性殺傷。該項(xiàng)Ⅲ期臨床共納入了378例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者。結(jié)果顯示：相比其他治療組，tebentafusp在總生存率上取得了顯著提高，Tebentafusp組患者的1年OS率為73%，其他治療組為58%。目前，美FDA已批準(zhǔn)五款CAR-T細(xì)胞療法。但是，在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞療法尚未普及。2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kyrmriah用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病；這是首次被FDA批準(zhǔn)的CAR-T免疫細(xì)胞療法。目前，Kymriah已經(jīng)獲得三個(gè)適應(yīng)癥，還包括難治性成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤及難治性濾泡性淋巴瘤。2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Yescarta用于治療特定類型的大B 細(xì)胞淋巴瘤的成年患者，這些患者至少接受過其他兩種療法，但沒有緩解或出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。本品是第二種獲FDA 批準(zhǔn)的嵌合抗原受體T 細(xì)胞(CAR-T) 免疫療法，也是第一種用于特定類型非霍奇金淋巴瘤（NHL）的基因療法。2020年7月，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)該公司開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法Tecartus用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。2021年2月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Breyanzi用于治療經(jīng)過兩次或兩次以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級(jí)別B -細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤。2021年3月26日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Abecma作為首款B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）CAR -T細(xì)胞療法，用于治療四種或以上前期療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。Mesothelin靶點(diǎn)的自體CAB-T細(xì)胞注射液，相比較于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞免疫治療，CAB-T發(fā)揮傳統(tǒng)改造T細(xì)胞免疫作用的基礎(chǔ)上，能夠同時(shí)激活提高患者腫瘤組織自身T細(xì)胞的活化抗腫瘤作用，理論上比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞治療有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。文末有相關(guān)臨床正在招募中。張煜醫(yī)生第二個(gè)質(zhì)疑點(diǎn)為NGS基因測(cè)序，其在知乎發(fā)文表示，NGS基因測(cè)序2萬左右的花費(fèi)，實(shí)際意義并不大。也就是說，做完的NGS結(jié)果幾乎沒有任何參考價(jià)值，按照常規(guī)應(yīng)該將患者診斷時(shí)使用的胃鏡病理組織切片進(jìn)行檢測(cè)更準(zhǔn)確，需要患者回當(dāng)?shù)厝?biāo)本。但陸醫(yī)生非常著急，毅然決定先抽血測(cè)了再說。NGS也稱為大量并行測(cè)序（MPS）或高通量測(cè)序技術(shù)（HTS），允許短時(shí)間內(nèi)同時(shí)檢測(cè)大量核苷酸，因此以低成本、 高準(zhǔn)確度、 高通量和快速檢測(cè)而成為目前最常用的基因檢測(cè)手段之一。由于腫瘤是一個(gè)多基因疾病，基因變異在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療指導(dǎo)中的作用已經(jīng)被證明，因此，基因檢測(cè)已經(jīng)成為腫瘤患者的常用診療工具。與傳統(tǒng)檢驗(yàn)手段不同的是，NGS基因測(cè)序根本就不通過醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行結(jié)果的審核，而是以臨床樣本直接外送的形式，由第三方測(cè)序服務(wù)公司直接對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)，并出具報(bào)告。腫瘤用藥基因檢測(cè)是分子診斷細(xì)分市場(chǎng)下的一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域，不同的檢測(cè)位點(diǎn)對(duì)于靶向藥物的治療確實(shí)存在一定的指導(dǎo)意義。但是，在 NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南中，NGS基因測(cè)序更多是在疾病進(jìn)展而難以取得腫瘤組織樣本的患者中使用，且其通常用于篩選是否符合靶向藥的使用。在 CSCO 2020 版胃癌診療指南中，將其列為第 3 類證據(jù)，這是最低水平的證據(jù)。溫馨提醒：目前，NK細(xì)胞治療在國內(nèi)外都沒有正式獲批上市，只能通過臨床試驗(yàn)性質(zhì)進(jìn)行治療，原則上不能收費(fèi)。即使是開展 NK 細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)，也至少需要先在國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)指定的臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站注冊(cè)，還得經(jīng)過試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)評(píng)審。NK細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)，尚未獲得國家藥監(jiān)局認(rèn)可！
另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還要與患者簽署知情同意書。如果由商業(yè)企業(yè)發(fā)起試驗(yàn)，必須向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交申請(qǐng)。而在該事件中，家屬多次表示，沒有和嘉慷公司簽署過知情同意書。
本臨床為CAB-T細(xì)胞免疫治療；晚期Mesothelin表達(dá)陽性惡性實(shí)體瘤患者（不接受肉瘤樣間皮瘤或雙相型間皮瘤）可參加；無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗或復(fù)發(fā)，或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療方案，或現(xiàn)階段不適用標(biāo)準(zhǔn)治療方案患者可參加；經(jīng)一線治療進(jìn)展或復(fù)發(fā)或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可參加；既往接受過基因治療或細(xì)胞治療或腫瘤疫苗者不可參加；治療后穩(wěn)定4周以上的腦轉(zhuǎn)移患者可參加。
【重要提示】本公號(hào)【家屬說】文章信息僅供參考，具體治療謹(jǐn)遵醫(yī)囑！
