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DNA錯配修復(fù)(dMMR)缺陷的結(jié)直腸癌(CRC)占所有CRC的15%。在包括CRC在內(nèi)的實體瘤中，MMR缺陷是與對免疫檢查點抑制劑(ICIs)的應(yīng)答相關(guān)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。ICIs在轉(zhuǎn)移性CRC中的顯著療效促使其在局部疾病的新輔助和輔助治療中進(jìn)行評估。鑒于盆腔放療和全直腸系膜切除術(shù)后的高發(fā)病率，新輔助ICI治療對直腸癌患者尤其有吸引力。正在進(jìn)行和計劃中的前瞻性2期試驗將提供有關(guān)重要問題的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。在本期JAMA Oncology中，一篇有關(guān)dMMR缺陷型CRC迄今為止研究進(jìn)展的綜述獲得了不少的關(guān)注度。接下來，讓我們通過本次論述來了解dMMR缺陷CRC免疫治療的最新格局及未來展望。

在美國，結(jié)直腸癌(CRC)是第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因。雖然大多數(shù)CRC具有染色體不穩(wěn)定性，但約15%的特征是DNA錯配修復(fù)(dMMR)缺陷，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負(fù)荷高和突變源性新抗原增加。dMMR的患病率隨著腫瘤分期的增加而下降，在Ⅱ期CRC中約為15% ~ 18%，在Ⅲ期CRC中約為11%，在Ⅳ期CRC中約為4% ~ 5%。散發(fā)的dMMR CRC通常發(fā)生于較高齡，女性居多，并且與Lynch綜合征相似，常位于右側(cè)，分化程度低，預(yù)后良好，但預(yù)后隨著腫瘤分期的進(jìn)展而下降。

雖然對于高危Ⅱ期和所有Ⅲ期結(jié)腸癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是直接手術(shù)切除，隨后單獨氟嘧啶輔助治療或聯(lián)合奧沙利鉑，但鑒于大多數(shù)dMMRⅡ期結(jié)腸癌患者單獨手術(shù)的預(yù)后良好，因此不建議對其進(jìn)行輔助化療。相比之下，所有Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌均被建議接受氟嘧啶和奧沙利鉑輔助治療，因為加用奧沙利鉑可改善這些患者的總生存期(OS)和無病生存期(DFS) 。

在包括CRC在內(nèi)的實體瘤中，MMR缺陷是與對免疫檢查點抑制劑(ICI)產(chǎn)生應(yīng)答相關(guān)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。在轉(zhuǎn)移性dMMR CRC中，ICI的持久緩解率較高，這促使研究者開展研究，在化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方法的局限性dMMR腫瘤中，評估ICI作為新輔助治療的療效。FOxTROT試驗的觀察結(jié)果以及轉(zhuǎn)移性疾病療效方面產(chǎn)生了令人印象深刻的數(shù)據(jù)，促使研究者在局部dMMR CRC中開展了新輔助免疫治療的小型研究，這些研究中達(dá)到了較高的病理學(xué)完全緩解率。

在轉(zhuǎn)移性疾病患者中觀察到令人印象深刻的客觀抗腫瘤緩解率，由此引發(fā)了對dMMR CRC新輔助免疫治療的關(guān)注。在帕博利珠單抗治療難治性轉(zhuǎn)移性實體瘤的初步Ⅱ期研究中，在三線治療中，dMMR CRC觀察到40%的緩解率，而pMMR CRC未觀察到緩解。在一項納武利尤單抗(抗pd-1)二線單藥治療試驗，轉(zhuǎn)移性dMMR CRC患者的客觀緩解率為31%，69%的患者疾病控制至少12周。隨后的3期KEYNOTE-177試驗將轉(zhuǎn)移性dMMR CRC患者隨機分組，分別接受帕博利珠單抗單藥治療和化療作為一線治療。與化療相比，帕博利珠單抗組的無進(jìn)展生存期(PFS)有統(tǒng)計學(xué)顯著改善。這些關(guān)鍵試驗為在局限性CRC中評估新輔助ICIs奠定了基礎(chǔ)。

FOxTROT試驗證明了新輔助治療用于可手術(shù)的局限性結(jié)腸癌的可行性。隨后，研究者在局限性dMMR CRC中評估了新輔助ICI治療，原因是在轉(zhuǎn)移性腫瘤中觀察到ICI的顯著緩解。NICHE-1是第一項評估新輔助ICI在結(jié)腸癌患者中的作用的前瞻性試驗，在探索期，本試驗納入了dMMR和pMMR患者，包括62例可切除的Ⅰ~Ⅲ期dMMR腫瘤中的32例。新輔助治療包括1劑伊匹木單抗(第1天1mg/kg)聯(lián)合2劑納武利尤單抗(第1天和第15天3mg/kg)，隨后在納入研究的6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除。對手術(shù)標(biāo)本的檢查表明，97%的患者達(dá)到了主要病理學(xué)緩解(定義為殘留存活腫瘤≤10%)，3%達(dá)到了部分緩解(18%殘留存活腫瘤)，22例患者(69%)達(dá)到了病理學(xué)完全緩解。在所有dMMR腫瘤患者中，中位隨訪25個月時，無復(fù)發(fā)生存率(RFS)為100%。

以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療和放療聯(lián)合手術(shù)的新輔助治療是局部晚期直腸癌(LARC)的標(biāo)準(zhǔn)治療。在dMMR LARC患者中，研究者評估了新輔助ICI，包括一項在Ⅱ期和Ⅲ期LARC患者中進(jìn)行的2期研究，該研究使用抗pd-1抗體dostarlimab(每21日500mg)治療9個周期或6個月，之后接受放化療和隨后的手術(shù)切除。如果患者在dostarlimab單藥治療或放化療后達(dá)到完全臨床緩解，則進(jìn)行非手術(shù)治療。在納入的30例患者中，18例患者中14例完成了6個月的dostarlimab治療，所有患者在中位隨訪12個月(范圍，6 ~ 25個月)時均達(dá)到完全臨床緩解。在12個月隨訪評估時，達(dá)到臨床完全緩解的14例患者均未需要化療、放療或手術(shù)。雖然dostarlimab之前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性dMMR實體瘤的二線治療，但美國食品藥品監(jiān)督管理局腫瘤藥物咨詢委員審查了上述直腸癌數(shù)據(jù)，并建議對dMMR LARC進(jìn)行一項更大規(guī)模的dostarlimab單藥治療新輔助試驗。

在一個包含3家醫(yī)院73例dMMR CRC患者(48例結(jié)腸、18例直腸和7例同時性原發(fā)腫瘤)的病例系列中(包括臨床原發(fā)腫瘤為T4a或T4b的48例患者[66%])，50例患者接受了抗pd -1單藥治療(58例[80%])、抗pd -1 +抗ctla -4治療(3例[4%])或抗pd -1聯(lián)合化療(12例[16%])。ICI治療開始后中位隨訪(范圍，1.4 ~ 12.2)個月時，50例患者(68%)接受了手術(shù)，其中49例(98%)達(dá)到R0切除，28例(56%)達(dá)到病理學(xué)完全緩解。中位隨訪17.2個月(范圍，3.4 ~ 45.1個月)后，在接受手術(shù)治療的患者中未觀察到疾病復(fù)發(fā)，1例不可切除的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

多項2期研究證明了新輔助ICI治療用于局限性dMMR結(jié)腸癌和直腸癌的可行性、療效和耐受性，患者獲得了顯著的臨床和病理完全緩解率，從而有機會避免手術(shù)切除。與可能需要更廣泛手術(shù)的pMMR腫瘤相比，dMMR結(jié)直腸癌通常是更大的原發(fā)腫瘤，T分期更晚。手術(shù)有風(fēng)險，包括但不限于潛在的吻合口漏、輸尿管損傷和感染。只要腫瘤學(xué)結(jié)局不受影響，隨之而來的手術(shù)風(fēng)險使局限dMMR CRC的非手術(shù)治療具有吸引力，而這需要更長期的臨床隨訪。重要的是，與直腸癌手術(shù)相比，結(jié)腸癌手術(shù)在技術(shù)上更具挑戰(zhàn)性，并發(fā)癥更少，并且具有更好的功能結(jié)局。因此，可以認(rèn)為，除非腫瘤學(xué)結(jié)局與標(biāo)準(zhǔn)治療相比可以顯著改善，否則避免手術(shù)可能不是結(jié)腸癌患者的首選方案。即使給予新輔助ICI治療，必須強調(diào)的是，手術(shù)切除是唯一可以明確排除腸內(nèi)殘留癌的方式。與結(jié)腸癌相比，盆腔放療是LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但有近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，包括腸道和膀胱功能障礙、瘺管形成和不孕。這些問題使得直腸癌患者非常希望保留器官。

直腸癌器官保留2期試驗和國際觀察等待數(shù)據(jù)證明了對pMMR LARC患者進(jìn)行器官保留的可行性和安全性。因此，在dMMR直腸癌新輔助ICI的前瞻性2期臨床試驗中，獲得了較高的臨床和病理完全緩解率，為非手術(shù)治療帶來了很大希望。

一個重要的問題是在新輔助治療前需要準(zhǔn)確的臨床腫瘤分期。Sweden的一項研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌術(shù)前CT分期與病理分期之間的相關(guān)性較弱。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)，對于可能達(dá)到完全臨床緩解且可以保留器官的患者，影像學(xué)、內(nèi)鏡和病理學(xué)緩解解讀之間的不一致性可能導(dǎo)致外科干預(yù)。對于局限性dMMR CRC，新輔助ICI治療的最佳持續(xù)時間目前未知，并且早在ICI開始后6周就觀察到完全緩解。在許多局限性疾病患者中，PD-1阻斷可獲得較高的臨床或病理學(xué)完全緩解率，因此由于可能增加毒性，因此無需聯(lián)合抗PD-1和抗ctla -4治療。如果使用ICI聯(lián)合治療，則可能只需要較短的持續(xù)時間(在nich -2中為15天)，而抗pd-1單藥治療需要3 ~ 6個月，但目前尚無比較聯(lián)合治療和單藥治療結(jié)局的數(shù)據(jù)。

接受新輔助ICI治療的患者數(shù)據(jù)表明，在所有前瞻性新輔助研究中，3 ~ 4級毒性作用的發(fā)生率均較低，在NICHE-2研究中為3 / 107(3%)，在PICC研究中為1 / 34(3%)，在帕博利珠單抗或多斯塔利單抗研究中分別為2 / 35(6%)或0。與抗pd -1單藥治療(34% ~ 50%)相比，抗pd -1和抗ctla -4雙抑制劑治療(69%)的ICI治療相關(guān)不良事件(trae)發(fā)生率較高據(jù)報道，結(jié)腸炎和肝炎是最常見的遲發(fā)性3級或更高級別tra。確保急性trae完全消退的長期安全性數(shù)據(jù)以及監(jiān)測延遲trae的發(fā)展將具有重要意義。

最近的數(shù)據(jù)表明，術(shù)前給予免疫治療可以產(chǎn)生強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者中，數(shù)據(jù)表明，完整的原發(fā)腫瘤是使T細(xì)胞啟動的腫瘤新抗原的來源。上述數(shù)據(jù)與一項正在進(jìn)行中的dMMR 3期(區(qū)域淋巴結(jié)陽性)結(jié)腸癌患者3期試驗相關(guān)，該試驗評估了程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)阻斷療法使用阿替利珠單抗聯(lián)合氟嘧啶+奧沙利鉑作為輔助治療與單獨使用這一化療方案。本試驗采用了在給予PD-L1阻斷之前對原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)方法，研究者期待著本研究的結(jié)果。

雖然新輔助ICI治療局限性dMMR CRC的早期結(jié)果顯示了顯著的病理和臨床緩解率，但目前尚未獲得較長期隨訪數(shù)據(jù)，以證明腫瘤學(xué)結(jié)局與標(biāo)準(zhǔn)治療相似或改善。越來越多的證據(jù)表明，dMMR癌的ICI新輔助治療可能是一種具有顯著改善臨床結(jié)局潛力的最佳免疫學(xué)方法。然而，研究者還需要解決一些重要問題，包括新輔助ICI治療的最佳持續(xù)時間、ICI單藥治療與聯(lián)合治療的比較，以及對ICI輔助治療的需求。雖然新輔助免疫治療用于局限性dMMR CRC的早期結(jié)果顯示出較高的主要和完全病理學(xué)緩解率，但研究者仍需要更長期的隨訪數(shù)據(jù)來確保腫瘤學(xué)結(jié)局不受影響，并得到理想的改善。對于局限性dMMR CRC，新輔助ICI治療代表了一種潛在的模式轉(zhuǎn)變，對器官保存具有意義。