CAR-T療法在表達(dá)CD19的B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出顯著的療效，但在實(shí)體腫瘤中的療效有限。障礙之一是CAR-T細(xì)胞療法對癌細(xì)胞以外組織的毒性，因?yàn)槟壳笆笴AR-T細(xì)胞定向到胰腺癌細(xì)胞和其他實(shí)體瘤的大多數(shù)蛋白質(zhì)也在其他正常組織中以低水平存在，這導(dǎo)致了毒副作用。
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最常見的胰腺癌類型，在所有常見的癌癥中存活率最低，其5年生存率<5%。因早期缺乏明確的癥狀，一般在晚期確診，表現(xiàn)為廣泛轉(zhuǎn)移，而此時(shí)能提供最大治愈機(jī)會的手術(shù)切除腫瘤已是不可能了，因此迫切需要新的、更有效的靶向治療方法。近期，倫敦瑪麗女王大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為CEACAM7的蛋白質(zhì)，它可能是開發(fā)PDAC細(xì)胞療法的一個(gè)更安全的治療靶點(diǎn)。相關(guān)研究成果于1月21日發(fā)表在Clinical Cancer Research上。圖片來源：Clinical Cancer Research
CAR-T細(xì)胞療法是利用了患者血液中的免疫細(xì)胞（稱為殺傷性T細(xì)胞），這些細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。殺傷性T細(xì)胞首先被從患者血液中分離出來，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行修飾，在其表面表達(dá)特殊的蛋白質(zhì)受體，稱為嵌合抗原受體（CAR），從而產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞。CAR蛋白允許CAR-T細(xì)胞識別癌細(xì)胞表面的一種特殊蛋白質(zhì)。CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增，然后再注射回患者體內(nèi)，識別并殺死表面含有靶蛋白的癌細(xì)胞。CEACAM7是CEA家族的一個(gè)很少被研究的成員，CEA家族是一大類具有不同作用的蛋白質(zhì)，在惡性腫瘤中通常失調(diào)。與其他廣泛表達(dá)的CEA家族成員不同，CEACAM7的表達(dá)僅限于胰腺導(dǎo)管細(xì)胞和成人結(jié)腸上皮細(xì)胞。該研究的第一作者、Deepak Raj博士說：“CEACAM7是迄今為止研究較少的蛋白質(zhì)，我們很興奮地發(fā)現(xiàn)它似乎是治療胰腺癌的一個(gè)很有前途的CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)。評估大量針對CEACAM7的抗體是很重要的，這不僅可以產(chǎn)生和測試更多可能提高抗胰腺癌療效的CAR-T細(xì)胞，而且可以更確切地判定正常組織中是否存在低水平的CEACAM7?！?/span>首先，通過免疫染色技術(shù)，研究人員檢查了一組人體PDAC樣本和正常組織中的CEACAM7表達(dá)情況。其中，大量PDAC樣本被檢測出表達(dá)CEACAM7，但該蛋白在心肌、脾、肺、肝、腦、腎等正常組織中檢測不到，提示CEACAM7是胰腺癌CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)的潛在理想靶點(diǎn)。CEACAM7在PDAC中的表達(dá)。用CEACAM7特異性BAC2抗體對一組PDAC腫瘤切片（A）和正常人體組織（B）進(jìn)行染色；用qRT-PCR檢測三個(gè)不同供者正常組織中CEACAM7 mRNA的表達(dá)（D）。（來源：Clinical Cancer Research）
為了確定CEACAM7作為治療靶點(diǎn)的潛力，研究人員開發(fā)了靶向CEACAM7的CAR-T細(xì)胞（2869 CAR-T細(xì)胞），并將其應(yīng)用于PDAC細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及PDAC的臨床前模型中。體外研究顯示，2869 CAR-T細(xì)胞有效靶向表達(dá)CEACAM7的貼壁生長的PDAC細(xì)胞——354和c102（它們作為貼壁培養(yǎng)物生長時(shí)無法檢測到CEACAM7表達(dá)，可通過修飾穩(wěn)定表達(dá)CEACAM7），即與2869 CAR-T細(xì)胞共培養(yǎng)后觀察到，表達(dá)CEACAM7的細(xì)胞裂解，而未修飾細(xì)胞不受影響。2869 CAR-T細(xì)胞的體外效應(yīng)。以5:1 E:T比率與未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞或2869 CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后，表達(dá)綠色熒光蛋白和熒光素酶的354GL（A）和c102GL（B）未修飾或異位表達(dá)CEACAM7的貼壁培養(yǎng)物的顯微鏡分析。（來源：Clinical Cancer Research）
為檢驗(yàn)T細(xì)胞穿透腫瘤微環(huán)境屏障的能力，研究人員還在354GL和c102GL球形培養(yǎng)物上進(jìn)行了研究。與貼壁生長實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，添加2869 CAR-T細(xì)胞后，表達(dá)CEACAM7的球形培養(yǎng)物完全溶解，而未修飾的不受影響。2869 CAR-T細(xì)胞的體外效應(yīng)。354GL（E）和c102GL（F）細(xì)胞種植成球形培養(yǎng)。7天后，通過顯微鏡證實(shí)球體形成，并將2869 CAR-T細(xì)胞以5:1 E:T比例添加到球形培養(yǎng)物中。（來源：Clinical Cancer Research）體內(nèi)研究顯示，2869 CAR-T細(xì)胞在PDAC晚期臨床前模型中介導(dǎo)了患者來源的異種移植腫瘤的緩解。具體來說，354GL+CEACAM7隊(duì)列的5只小鼠中有4只觀察到腫瘤穩(wěn)定和生存期顯著延長（下圖F, G）。2869 CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)效應(yīng)。（來源：Clinical Cancer Research）領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的倫敦瑪麗女王大學(xué)的John Marshall教授說：“這是一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)。CEACAM7可以讓CAR-T細(xì)胞特異性地殺死胰腺癌細(xì)胞，而對非腫瘤組織沒有明顯的毒性。這給我們帶來了希望，這種策略在未來可能是有效的。此外，其他類型的免疫療法也有可能通過直接定向CEACAM7來治療胰腺癌?！?/span>英國胰腺癌研究負(fù)責(zé)人Chris Macdonald說：“這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)胰腺癌的一種創(chuàng)新免疫療法帶來了真正的希望。這是首次發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的一種獨(dú)特而特異的靶蛋白。最關(guān)鍵的是，該研究已經(jīng)證明可以在不損害健康組織的情況下摧毀癌細(xì)胞。這在胰腺癌治療中是前所未有的，標(biāo)志著向迫切需要的新治療方案邁出了重要的一步。這種治療方案更有效，且又能減少毒副作用。我期待在未來的臨床試驗(yàn)中看到靶向這種蛋白質(zhì)的結(jié)果，希望能看到胰腺癌患者受益于這些發(fā)現(xiàn)?！?/span>1# Researchers identify novel target that could improve the safety of CAR T cell therapy for pancreatic cancer（來源：Medical Press）2# Deepak Raj et al. CEACAM7 Is an Effective Target for CAR T-cell Therapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, Clinical Cancer Research (2021). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-2163
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點(diǎn)擊舉報(bào)。
