引言

垂體腺瘤包括大量的多樣性，主要是良性的垂體腺腫瘤。無功能垂體腺瘤(NFPA)和包括產(chǎn)生泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、生長激素(GH)、促甲狀腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)或促黃體生成素(LH)的分泌激素的腺瘤的區(qū)別在于，后者每個(gè)有不同的臨床表型和癥狀。除了內(nèi)分泌和代謝紊亂外，擴(kuò)大的腫瘤的腫塊占位效應(yīng)常引起癥狀，包括頭痛、視覺障礙和垂體功能低下。

垂體腺瘤的治療包括外科、藥物和放射治療。因此，采取多學(xué)科方法來確定每個(gè)患者的最佳治療計(jì)劃是至關(guān)重要的，治療的目的是控制腫瘤生長(局部控制)和超量激素水平的穩(wěn)定或正?；?/span>(內(nèi)分泌控制)。除了選擇治療方法外，治療的成功還取決于腫瘤的大小、侵襲性、位置和激素分泌。

除泌乳素瘤外，手術(shù)通常是垂體腺瘤的一線治療選擇，特別是對于腫瘤的腫塊占位效應(yīng)和由此產(chǎn)生的臨床癥狀。然而，不完全切除有明顯的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，重復(fù)切除增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。放療是不完全切除腺瘤后的關(guān)鍵輔助或挽救性治療選擇，也是不適合或拒絕手術(shù)（unfit for or declining surgery）的垂體腺瘤患者的確定性治療選擇。

垂體腺瘤放射治療的發(fā)展

垂體腺瘤的放射治療，自一個(gè)多世紀(jì)前第一次治療以來，已經(jīng)有了巨大的發(fā)展。早期治療以臨床顱骨標(biāo)志或二維X線影像為依據(jù)，多采用對穿射線（lateral opposing beams）。因此，早期垂體放射治療不僅包括鞍區(qū)，還包括相鄰的視交叉和視神經(jīng)，以及下丘腦和雙側(cè)海馬。這些顯著的劑量沉積往往導(dǎo)致如后面所述的臨床功能障礙。因此，隨著基于CT的三維治療計(jì)劃的引入，以及精確和可重復(fù)的治療應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展，包括立體定向設(shè)置和個(gè)別射線準(zhǔn)直聚焦成治療射線束（individual beam collimation to focus the treatment beam），垂體放射治療得到了有力的發(fā)展。因此，現(xiàn)代放射治療允許適形覆蓋垂體床，殘余腫瘤組織，同時(shí)保留周圍的健康組織。此外，與定位CT相比，整合治療前MR成像增強(qiáng)了軟組織對比，提高了對腫瘤組織和危及器官的精確勾畫。

除了技術(shù)上的改進(jìn)，對總治療劑量和治療分割的生物學(xué)考慮，已經(jīng)幫助發(fā)展了治療概念，以在放療分割之間讓正常組織損傷得以再生（allow regeneration of normal tissue damage），同時(shí)在腫瘤組織中積累輻射誘導(dǎo)損傷。因此，放射外科和分割放射治療對于腫瘤和周圍危及器官的生物學(xué)效應(yīng)通常是不同的。

下面的章節(jié)將更詳細(xì)的說明分割放療的適應(yīng)證、治療計(jì)劃、應(yīng)用以及結(jié)果和毒性。

治療適應(yīng)證

垂體腺瘤的所有治療都是為了控制腫瘤生長(局部控制)，防止顱內(nèi)腫塊占位效應(yīng)和壓迫鄰近解剖結(jié)構(gòu)，以及使有激素活性腺瘤的患者內(nèi)分泌活動(dòng)正常化(內(nèi)分泌控制)。

垂體腺瘤的治療選擇包括手術(shù)、藥物治療和放射治療，解剖、內(nèi)分泌和臨床因素決定著治療的選擇。因此，多學(xué)科方法在決定最佳的垂體腺瘤治療方法時(shí)是至關(guān)重要的，治療決定通常應(yīng)由多學(xué)科腫瘤委員會(huì)決定。一般來說，可手術(shù)的無功能和分泌激素的腺瘤的最初治療是手術(shù)切除，但泌乳素瘤通常最初使用多巴胺激動(dòng)劑治療。藥物治療可作為初始主要治療，或在許多情況下與手術(shù)或放射治療相結(jié)合。

術(shù)后不同組織學(xué)亞型間的激素穩(wěn)定率差異顯著。就庫欣病患者而言，報(bào)道高達(dá)90%的微腺瘤患者和大約65%的大腺瘤患者，皮質(zhì)醇增多癥術(shù)后最初得到緩解。對于肢端肥大癥，術(shù)后生化緩解率范圍接近70%。遺憾的是，在不完全切除的情況下，腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，特別是如果有最初的鞍上延伸。據(jù)報(bào)道，對于NFPA，在10年后的腫瘤的復(fù)發(fā)率在50%左右，而對于切除術(shù)后有鞍上殘余腺瘤的，復(fù)發(fā)率增加到75%左右。因此需要進(jìn)一步的輔助治療或挽救性治療，取決于每個(gè)具體的患者，二線局部治療方案包括再次切除和放療?？紤]到再次切除的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，二次切除不完全的風(fēng)險(xiǎn)較大，首次切除腫瘤后應(yīng)考慮將放療作為主要治療方式。此外，不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者可以接受初始放射治療為主要的治療。

對于未完全切除的垂體腺瘤，早期輔助放療的作用一直備受爭議?？紤]到許多腺瘤的生長速度相對較慢，即使在不完全切除的情況下，仍可建議許多患者進(jìn)行密切隨訪，以避免放射相關(guān)毒性，并為延遲放療提供良好的控制率。另一方面，不完全切除后腫瘤復(fù)發(fā)的可能性非常高，最終往往需要挽救性治療，現(xiàn)代放射治療技術(shù)允許對絕大多數(shù)受影響的患者進(jìn)行直接治療，控制率出色，毒性最小。

治療計(jì)劃和應(yīng)用

如前所述，在過去幾十年的演變過程中，垂體放射治療有不同的方法。

適形分割放療

適形分割放射治療(CRT)是一種非常簡單的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，能夠基于正交X射線或CT成像進(jìn)行治療，缺乏更現(xiàn)代的立體定向或調(diào)強(qiáng)治療技術(shù)的精確性。為了確保在多個(gè)治療分割的過程中射線束應(yīng)用的可重復(fù)性，例如，通過一個(gè)直接模塑患者面部的熱塑性頭部面罩將患者的頭部加以固定。適形放療（CRT）是垂體放射治療的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。該技術(shù)包涵能量約為6MV(兆伏)的高能射線束。為確保對腫瘤的準(zhǔn)確治療，患者的頭部被一個(gè)熱塑性面罩無創(chuàng)固定。據(jù)報(bào)道，這些面罩的精度范圍在3到5毫米。使用緊密貼合的立體定向系統(tǒng)，包括更剛性的固定和治療前成像，精度可提高到2-3mm。如果有三維CT定位成像，治療靶體可以被精確勾畫，包括任何可見的腫瘤殘余和主要在海綿竇內(nèi)的假設(shè)的殘余腫瘤組織區(qū)域。增加了5-10mm的安全邊緣擴(kuò)展(margin)，以包括治療期間患者設(shè)置和活動(dòng)的任何偏差。危及器官和周圍正常組織，包括視交叉和視神經(jīng)、下丘腦和腦干也被勾畫來計(jì)算這些組織的受照劑量。然后，治療計(jì)劃使用橫向射線束來保護(hù)鞍前的視覺結(jié)構(gòu)，并可能包括來自其他方向的進(jìn)一步的射線束以保護(hù)顳葉或海馬體?；?/span>CT的計(jì)劃可以實(shí)現(xiàn)三維劑量計(jì)算。據(jù)腺瘤的內(nèi)分泌活性，總治療劑量根從45 Gy到54 Gy不等，通常分割為單次劑量1.8-2 Gy。圖1顯示以2、3和5個(gè)野技術(shù)的適形性治療計(jì)劃。

圖1分別以2 (A)、3 (B)和5 (C)個(gè)野進(jìn)行的垂體適形放療(CRT)的比較。

立體定向分割放療

立體定向分割放療(SFRT)是從早期適形治療技術(shù)發(fā)展而來的，最初是利用固定患者頭部周圍的顱外坐標(biāo)系統(tǒng)來精確定位腦部病變。在神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)用的固定技術(shù)的基礎(chǔ)上，將有創(chuàng)頭架引入垂體腺瘤放療；然而，有創(chuàng)固定需要較短的治療時(shí)間，因此不同于放射外科 (見后續(xù)文本)，常規(guī)分割方案不符合這種固定方法。如圖2所示，現(xiàn)在的固定是通過緊貼的熱塑性頭部面罩或非侵襲性可復(fù)位頭架來確保的。病人頭部的固定允許精確的治療計(jì)劃和應(yīng)用放射束。

結(jié)合使用在治療床上的現(xiàn)代X射線或CT進(jìn)行位置確認(rèn)成像，可以實(shí)現(xiàn)更精確的靶區(qū)定位，結(jié)合成像，無創(chuàng)立體定位頭架確保了約1mm的安裝精度。隨著無創(chuàng)立體定向頭架和面罩的實(shí)施應(yīng)用，可以將立體定向放射治療分成多個(gè)治療階段（numerous treatment sessions）。因此，就像適形放療一樣，SFRT將立體定向治療的準(zhǔn)確性與常規(guī)放療分割相結(jié)合。與立體定向單次分割放射外科相比，總治療劑量分為25 - 30次(1.8-2Gy)分割，連續(xù)幾周每天照射。值得注意的是，1.8Gy的單次劑量低于正常的腦部神經(jīng)組織的耐受率，因此結(jié)構(gòu)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非常低的。臨床數(shù)據(jù)將45至50Gy的分割治療對健康大腦結(jié)構(gòu)損傷的可能性劃分為低于1%。

由于SFRT的可重復(fù)性精度，靶區(qū)體積要求靶體積周圍的安全邊緣擴(kuò)展最小化，從而使鄰近健康組織得到較大的保留，如圖3所示。類似于單次或短程(大分割)放療，SFRT必須針對具體的質(zhì)量控制算法和涵蓋治療計(jì)劃和應(yīng)用的認(rèn)證進(jìn)行（SFRT must be carried out to specific quality control algorithms and certifications covering both treatment planning and application）；因此，它需要專用的治療機(jī)，例如，配備微多葉準(zhǔn)直器的直線加速器和機(jī)載成像。SFRT現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是垂體腺分割放療的標(biāo)準(zhǔn)。靶體積應(yīng)根據(jù)定位CT和對比增強(qiáng)磁共振成像來勾畫。治療分割是根據(jù)從早期適形放療概念中獲得的經(jīng)驗(yàn)，利用45至54Gy的劑量，以1.8至2Gy的單次分割進(jìn)行。

圖2個(gè)體化定制的熱塑頭部固定面罩(A)，固定在治療床上，可以根據(jù)正交X射線或錐形束CT成像(B)對每個(gè)治療分割進(jìn)行精確復(fù)位。

調(diào)強(qiáng)放療

調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)不僅可以形成，而且還可以通過在治療應(yīng)用過程中移動(dòng)鉛制多葉準(zhǔn)直器來調(diào)節(jié)射線束的強(qiáng)度。通過IMRT，高度適形劑量覆蓋的不對稱或凹形靶體積是可能的。雖然這種治療需要較長的治療時(shí)間，但現(xiàn)代旋轉(zhuǎn)治療機(jī)架允許所謂的體積調(diào)強(qiáng)拉弧治療，可以顯著縮短調(diào)強(qiáng)治療(圖3)。

圖3垂體腺瘤立體定向分割放療(a)或容積調(diào)強(qiáng)拉弧治療(B)治療方案的代表性劑量分布。

基于光子和質(zhì)子的治療

放射治療通常使用基于直線加速器（LINAC）的光子輻射。作為一種替代方法，質(zhì)子束療法使用具有質(zhì)量的亞原子粒子來進(jìn)行放射治療。兩種放射療法對腫瘤組織的生物學(xué)效應(yīng)可能具有可比性；然而，光子輻射和質(zhì)子輻射在物理特性上有很大的不同。進(jìn)入組織后，光子沿整個(gè)射線束軌跡儲(chǔ)存能量，沿軌跡長度只減少很少。

相反，隨著質(zhì)子在治療組織中減速，質(zhì)子束的能量沉積而逐漸增加，并在依賴于質(zhì)子能量的特定路徑長度后達(dá)到最大沉積(“布拉格峰[Bragg peak]”)。光子和質(zhì)子輻射的代表性劑量沉積曲線如圖4所示。在布拉格峰(Bragg peak)后，質(zhì)子輻射沿射線束只沉積極小的剩余能量質(zhì)子能量可。以通過回旋加速器進(jìn)行技術(shù)上的改變，從而使布拉格峰精確地沉積在靶組織中。技術(shù)手段可使布拉格峰擴(kuò)散覆蓋整個(gè)治療體積，同時(shí)保留大量健康的鄰近組織，特別是遠(yuǎn)離治療體積的遠(yuǎn)處。而質(zhì)子輻射的物理優(yōu)勢可能有助于保留如視交叉等關(guān)鍵的解剖結(jié)構(gòu)，尚未證明質(zhì)子輻射進(jìn)行垂體放射治療的臨床優(yōu)勢。

圖4光子與質(zhì)子的深度-劑量分布曲線。SOPB，拉長的布拉格峰。

隨訪

大多數(shù)垂體腺瘤的復(fù)發(fā)發(fā)生在最初治療后的5年內(nèi)。然而，由于這些常見良性腫瘤的緩慢增殖，長潛伏期可達(dá)20年，并觀察到有相應(yīng)的晚期復(fù)發(fā)。垂體放射治療具有延遲與治療相關(guān)毒性的小風(fēng)險(xiǎn)，可能發(fā)生在照射后數(shù)年，使得進(jìn)行終身監(jiān)測和定期隨訪檢查是必要的。通常建議在放療后的頭3 - 6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行包括MRI掃描在內(nèi)的首次體檢，并應(yīng)在頭5年每年重復(fù)進(jìn)行一次。后續(xù)隨訪應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)單獨(dú)安排。隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)出現(xiàn)與腫瘤或治療相關(guān)的內(nèi)分泌或視覺障礙，因此應(yīng)根據(jù)患者癥狀和既往表現(xiàn)安排定期的內(nèi)分泌和眼科隨訪檢查。

治療結(jié)果

放射治療垂體腺瘤的療效通常通過評估無分泌性腫瘤的局部控制率和激素活性腺瘤的附加生化控制率來評估。一般來說，不論放射治療分割如何，通過評估腫瘤體積的穩(wěn)定或縮小，能達(dá)到極好的長期局部控制。獨(dú)立于腺瘤亞型，局部控制率范圍為92% - 98%。在5年。治療劑量高達(dá)50Gy的所應(yīng)用的總劑量與長期局部控制的可能性之間似乎存在相關(guān)性，據(jù)報(bào)道，超過45Gy的劑量可達(dá)到90%以上的長期局部控制率。對于分泌超量激素的生化控制，分割放療提供適度的結(jié)果，這可能取決于所應(yīng)用的劑量和垂體腺瘤的類型。在這方面，研究報(bào)告5年庫欣病的生化穩(wěn)定率為54% - 64%，肢端肥大癥的生化穩(wěn)定率為44% - 52%。相反，對于分泌泌乳素的腺瘤，完全的生化正?；遣怀Ｒ姷?。由于放療數(shù)據(jù)相對稀缺，而且對于垂體腺瘤的不同亞型沒有公認(rèn)的生化控制標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)非常不一致。關(guān)于個(gè)別類型的無功能性和分泌性垂體腺瘤的控制數(shù)據(jù)，下面的章節(jié)提供了一個(gè)簡短的概述。

局部控制和生化穩(wěn)定

無功能腺瘤

大約四分之一的垂體腺瘤是無分泌的。在一些分析中，分割放療已被證明可以實(shí)現(xiàn)非常高的長期局部控制率。Brada和他的同事或在術(shù)后或是使用確定性(definite)的放射治療治療了252例患者，報(bào)告治療10年后的局部控制率為97%，20年后的局部控制率為92%。其他發(fā)表的文章顯示局部控制率略低，5年后的局部控制率為95%，10年后的局部控制率為90%。Kopp和他的同事顯示，所有NFPA患者在接受SFRT治療后腫瘤縮小。在一些分析中描述，在5年，平均相對體積減少51%。局部控制與視覺功能改善有關(guān)。在Minniti及其同事的一項(xiàng)研究中，34例大型NFPA伴視覺受損的患者接受了術(shù)后分割放療，34例患者中有11例在輔助治療后視覺改善。其他發(fā)表的文章描述了經(jīng)過分割放射治療后視野缺損得到改善，5年視力保存率為93.3%。

泌乳素瘤

催乳素瘤分割放射治療后的的局部和生化控制的數(shù)據(jù)很少，因?yàn)樵?/span>藥物和外科治療失敗后，往往只有三線治療選擇。對于泌乳素瘤，良好的局部控制率已得到描述；Wilson及其同事的一項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，在一個(gè)小的患者隊(duì)列中，激素超量下降，然而，在接受分割放療后，任何患者都沒有達(dá)到完全的生化緩解。已經(jīng)有人提出，44% - 70%的接受過放射治療的病人可以降低激素的水平。

庫欣病

在大多數(shù)庫欣病患者中，放療是術(shù)后持續(xù)或復(fù)發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥的二線治療方法。另外，對于不能手術(shù)的患者，放射治療也被建議作為主要的治療選擇。總的來說，大約60%接受現(xiàn)代放射治療的患者經(jīng)過分割放療后，將獲得長期的激素正常。報(bào)告的10年后局部腫瘤控制率為83%-93%。然而，在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，內(nèi)分泌緩解率的報(bào)道差異很大，從28%到84%不等，在報(bào)道的研究中，隨訪時(shí)間間隔非常不均勻。Estrada和同事的一項(xiàng)分析顯示，生化緩解率為83%，在分割放療后2年內(nèi)發(fā)病。由于緩解的時(shí)間延長，許多患者也需要臨時(shí)治療。因此，建議在放射治療之前開始藥物替代治療。

肢端肥大癥

與其他垂體腺瘤亞型相似，分割放療分泌GH的腺瘤可獲得較高的局部控制率和中等的生化控制率。在對分泌GH的腺瘤進(jìn)行CRT治療后，5年、10年和15年的局部腫瘤控制已達(dá)到約95%。關(guān)于生化緩解，Jenkins和同事的一項(xiàng)大型研究列出了放療對肢端肥大癥的影響，結(jié)果顯示，在頭2年，大約50%的患者生長激素水平降低了50%，5年后，進(jìn)一步降低的患者高達(dá)75%；在這項(xiàng)分析中，報(bào)道在分割放射治療5年后激素水平進(jìn)一步下降。這些延遲的動(dòng)態(tài)，與Biermasz及其同事的研究結(jié)果一致，他們描述了60%的患者在5年后血清IGF-1水平正?；?，74%在10年后，甚至84%在15年后血清IGF-1水平正?；?/span>。有意思的是，放射治療前的激素水平似乎可以預(yù)測實(shí)現(xiàn)生化控制之前的時(shí)間間隔。88%基線GH水平低于10ng/mL的患者在放療后15年的激素水平低于2.5 ng/mL，而只有67%的初始GH水平超過30 ng/mL的患者達(dá)到這樣的生化控制水平。

總體生存期

由于良性病因，存在垂體腺瘤很少影響患者的總體生存。在一項(xiàng)瑞典對垂體腺瘤的長期研究中，男性的中位總體生存期為18.2年，女性的中位總體生存期為24.8年，與診斷時(shí)的中位年齡基本一致。在一項(xiàng)由Rim和同事進(jìn)行的回顧性研究中，60例患者接受分割放射治療無分泌性和激素活性垂體腺瘤。10年病因特異性生存率為98%，10年總體生存率（OS）為93%。無功能腺瘤和分泌激素的腺瘤的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Minniti及其同事報(bào)道分泌GH腺瘤分割放療的可比性數(shù)據(jù)。在他們的分析中，5年、10年和15年的總體生存率（OS）分別為98%、95%和93%。

生活質(zhì)量

由于患者在治療期間和治療后的主觀幸福感，開發(fā)了大量的醫(yī)療問卷，并驗(yàn)證了患者生活質(zhì)量(QoL)的客觀性。在垂體腺瘤的背景下，Johnson和同事描述了垂體腺瘤的診斷和生活質(zhì)量下降之間的聯(lián)系。這種生活質(zhì)量受損可能由垂體功能減退、替代療法、視覺障礙和激素超量引起的永久性身體變化引起。在這方面，包括放療在內(nèi)的個(gè)體化治療也已被證實(shí)可暫時(shí)或永久地降低垂體腺瘤患者的生活質(zhì)量。

Crouzeix及其同事分析了46例NFPA患者接受放療對生活質(zhì)量的影響。接受手術(shù)和術(shù)后放療的患者在其生活質(zhì)量的精神維度上有中度改變。客觀化生活質(zhì)量的物理維度沒有發(fā)生變化，這表明垂體放射治療對這些患者生活質(zhì)量的影響相當(dāng)輕微。此外，Kreitschmann-Andermahr和他的同事認(rèn)為，以前的放療是肢端肥大癥患者生活質(zhì)量受損的幾個(gè)預(yù)測因素之一。

盡管如此，許多出版物否定了垂體腺瘤分割放療與生活質(zhì)量受損之間的聯(lián)系。在Gonzalez和同事的一項(xiàng)研究中，無功能腺瘤本身與生活質(zhì)量降低相關(guān)放療對生活質(zhì)量無進(jìn)一步影響。Dekkers和同事顯示，成功治療的無功能腺瘤患者的生活質(zhì)量下降。然而，盡管多種激素缺乏被認(rèn)為是生活質(zhì)量降低的關(guān)鍵預(yù)測因素，放射治療并沒有被發(fā)現(xiàn)是生活質(zhì)量降低的不偏不倚的預(yù)測因素。這一觀察結(jié)果與van der Klaauw及其同事的發(fā)現(xiàn)一致，即垂體功能低下對患者生存質(zhì)量的多個(gè)參數(shù)有負(fù)面影響。

相比之下，van Beek和同事報(bào)告了81例NFPA患者，這些接受附加放療的患者的生活質(zhì)量得到了實(shí)際改善。因此，垂體分割放療對生活質(zhì)量的明顯影響尚未得到證實(shí)。

放射性毒副作用

對垂體腺的分割放射治療通常耐受良好。不良反應(yīng)可以進(jìn)一步細(xì)分為急性副作用(發(fā)生在放療過程中)和長期毒性(通常出現(xiàn)在較晚的時(shí)間點(diǎn))。分割放射治療的急性毒性包括疲勞、放射性皮炎、脫發(fā)、惡心、頭痛和聽力障礙，通常在治療結(jié)束后幾周內(nèi)自行消失。長期副作用非常罕見，但可能對患者造成嚴(yán)重的潛在影響，有時(shí)甚至是永久性的。因此，稍后將更詳細(xì)地描述這些偶然的（ inadvertent）遲發(fā)毒性。

垂體功能低下

分割垂體放射治療最常見的晚期副作用是發(fā)生垂體功能障礙，這往往需要激素替代治療。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，垂體功能低下的發(fā)生率從20%到60%不等。

 分割適形放療無功能垂體腺瘤（NFPA）后，5年的垂體功能低下風(fēng)險(xiǎn)約為30%，10年的垂體功能低下風(fēng)險(xiǎn)約為50%。報(bào)告的立體定向分割放射治療（SFRT）的垂體功能低下發(fā)生率略低，范圍在20%至30%之間。

泌乳素瘤的放射治療通常是耐藥的或進(jìn)襲性腫瘤（resistant or aggressive tumors）的三線治療選擇。對于泌乳素瘤，由于分割放療后垂體功能低下的數(shù)據(jù)非常少，因?yàn)檫@種治療非常罕見。就受照患者的三分之一而言，可以相信的是，垂體功能低下的發(fā)生率與單次放射外科報(bào)告的相似，其他地方也報(bào)道過20年后垂體功能低下的發(fā)生率高達(dá)50%。

分泌ACTH的腺瘤分割放療后有類似的垂體功能低下發(fā)生率，5年后20% - 60%的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌缺乏，15年后高達(dá)20% - 85%。

超過50%的分泌GH腺瘤患者在放療后出現(xiàn)垂體功能低下。分割適形和立體定向治療方法的垂體功能低下發(fā)生率似乎相似。在一項(xiàng)相對較大的分析中，Minniti和同事報(bào)告了約85%的患者在接受CRT后15年的垂體功能低下發(fā)生率非常高。然而，Mitsumori和同事認(rèn)為使用現(xiàn)代立體定向治療可能降低垂體功能低下的發(fā)生。

在評估風(fēng)險(xiǎn)/獲益比時(shí)，重要的是要考慮到許多垂體腺瘤患者在放療前可能存在激素不足。Dekkers和同事檢查了109例以前接受過NFPA手術(shù)的患者，報(bào)告94%的患者出現(xiàn)垂體功能低下。許多現(xiàn)有的分析沒有提供術(shù)前和術(shù)后以及術(shù)后分割放療后的內(nèi)分泌學(xué)數(shù)據(jù)。因此，不能排除明確的放射性垂體缺乏癥發(fā)生頻率低，且可能被高估了。

放射性視神經(jīng)損傷病變

垂體腺瘤常與視神經(jīng)結(jié)構(gòu)，尤其是視交叉有密切的解剖學(xué)聯(lián)系。放射性視神經(jīng)損傷病變是一種罕見的分割放射治療的晚期副作用。它被認(rèn)為是前視覺通路壞死的結(jié)果。由于急性和通常不可逆的視覺喪失，對患者的影響是嚴(yán)重的。中位起病時(shí)間約為18個(gè)月(范圍3個(gè)月至9年)。輻射誘發(fā)的視神經(jīng)損傷病變是劑量依賴性的，通常發(fā)生在累積劑量超過50-54Gy或視交叉受照的單次劑量超過10Gy之后.據(jù)報(bào)道適形放射治療的放射性視覺損傷病變發(fā)生率在5%以下。由于立體定向放射治療的應(yīng)用更加精確，與老的適形技術(shù)相比，鄰近的視覺結(jié)構(gòu)可以更有效地避開輻射射線束。因此，在分割立體定向治療中，SFRT的放射性視神經(jīng)損傷病變被估計(jì)在3%以下。

鑒于放射性視神經(jīng)損傷病變的發(fā)生率較低，分割放療后腫瘤體積減小，可能會(huì)保留甚至改善視覺功能，從而抵消放射性視神經(jīng)損傷病變的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)Kopp和同事SFRT治療37例垂體腺瘤患者的研究中，76%視覺穩(wěn)定，19%改善。只有5%的患者視力下降。因此，定期的眼科檢查是明智的，以評估患者垂體放射治療后的視覺。

神經(jīng)認(rèn)知障礙

神經(jīng)認(rèn)知功能（neurocognitive function）這一術(shù)語包括記憶、注意力、注意力、語言、執(zhí)行功能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能、空間能力和處理速度。有各種臨床評估客觀化改變的神經(jīng)認(rèn)知功能。神經(jīng)認(rèn)知功能受損，如記憶力差，最終可能導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。

一些研究報(bào)道垂體腺瘤患者經(jīng)歷神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的診斷。盡管基于他們的數(shù)據(jù)，大多數(shù)可用的數(shù)據(jù)集包括分泌激素腺瘤和無功能腺瘤，Crouzeix和同事提出了個(gè)體腺瘤亞型之間神經(jīng)認(rèn)知改變的顯著差異性。此外，在不同的出版物中對自我評估量表的異質(zhì)性和通常的排他性的使用妨礙了對研究的可靠比較。

垂體腺瘤患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為注意、記憶和執(zhí)行功能的改變。人們認(rèn)為記憶受損對患者的影響最大，而對于垂體腺瘤，即時(shí)記憶，如學(xué)習(xí)新東西的能力，似乎受到的影響最大。

在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，Pertichetti和他的同事們顯示，在庫欣病中，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的患病率在15% - 83%，在肢端肥大癥中，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的患病率在2% - 33%。類似地，Tooze和他的同事報(bào)告說，對于NFPA來說，22%的患者記憶力受損。觀察到的神經(jīng)認(rèn)知改變可能是由于腫塊占位效應(yīng)或內(nèi)分泌失衡的影響。例如，Starkman及其同事將庫欣病的皮質(zhì)醇增多癥與神經(jīng)認(rèn)知能力下降聯(lián)系在一起。

其他作者認(rèn)為，記憶受損可能是治療造成的，而不是腫瘤本身。關(guān)于治療的選擇，手術(shù)和放射治療在神經(jīng)認(rèn)知方面沒有明顯的區(qū)別。Lecumberri和同事的一項(xiàng)分析描述了常規(guī)分割放射治療后故事回憶測試的惡化（the story recall test），這與腺瘤亞型、內(nèi)分泌缺乏或切除狀態(tài)無關(guān)。其他數(shù)據(jù)表明，僅接受手術(shù)和輔助放療的患者神經(jīng)認(rèn)知功能惡化，而不接受單純放療。越來越多的證據(jù)表明，利用更新穎的立體定向技術(shù)進(jìn)行放射治療將不再顯著影響神經(jīng)認(rèn)知功能。然而，由于得到這些技術(shù)只有不到20年的時(shí)間，缺乏分割立體定向垂體放射治療的長期結(jié)果的數(shù)據(jù)報(bào)告。

致癌作用

放射誘發(fā)的繼發(fā)性惡性腫瘤是罕見的，但構(gòu)成強(qiáng)烈地延遲起病的嚴(yán)重的與治療相關(guān)的并發(fā)癥。在對適形放療（CRT）治療垂體腺瘤后20年的長期隨訪中，Brada及其同事們計(jì)算出發(fā)生繼發(fā)性腦瘤的風(fēng)險(xiǎn)為1.9%。在最近的一項(xiàng)研究中，Yamanaka和同事們回顧了1959年至2017年期間發(fā)表的照射垂體腺后繼發(fā)惡性腫瘤的所有病例。共報(bào)告52例肉瘤，46例膠質(zhì)瘤，37例腦膜瘤，1例原始神經(jīng)上皮腫瘤，1例神經(jīng)母細(xì)胞瘤。診斷繼發(fā)惡性腫瘤的中位潛伏期為15.2+8.7年。

Burman和他的同事們進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)，即30歲之前的年輕患者有發(fā)生繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。對于這些患者，在討論治療方案時(shí)應(yīng)特別考慮繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，存在偏倚的可能性。接受垂體腺瘤治療的患者通常有定期的隨訪，過一段時(shí)間進(jìn)行MRI掃描。因此，有人認(rèn)為無癥狀的腫瘤，例如腦膜瘤，可以較早發(fā)現(xiàn)或偶然發(fā)現(xiàn)。

盡管放射治療垂體腺后繼發(fā)惡性腫瘤仍然罕見，受影響的患者需要長期和徹底的隨訪。

其他毒性

其他罕見的垂體放療后不良事件包括腦血管損害和顳葉壞死。垂體腺瘤本身與腦血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，照射垂體腺可能會(huì)進(jìn)一步增加腦血管損害的風(fēng)險(xiǎn)。Brada和他的同事們估計(jì)，由于腺瘤診斷和分割放療引起的腦血管疾病引起卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%。然而，在基礎(chǔ)研究中，腦血管疾病和放射治療之間的明確因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。另一個(gè)非常罕見的副作用是照射鞍區(qū)后發(fā)生腦壞死，特別是顳葉壞死。根據(jù)一項(xiàng)包括1388例患者的分析，對于使用經(jīng)顳葉的橫向射線的老式治療技術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為0.2%。

大分割立體定向放射治療

近年來，在垂體腺瘤的治療中，大分割立體定向放射治療(HSRT)得到越來越廣泛的應(yīng)用。大分割治療采用單次超過2Gy的劑量，引起較少的治療分割次數(shù)。先前發(fā)表的垂體腺瘤大分割放療病例報(bào)告包括2-5次分割治療方案，總劑量為21-30Gy。大分割治療主要向因?yàn)槟[瘤體積大或腫瘤組織靠近視交叉，不能接受立體定向放射外科治療的患者提供短期治療。

雖然沒有長期的數(shù)據(jù)能對大分割立體定向放射治療作結(jié)論性評價(jià)，以前發(fā)表的回顧性隊(duì)列研究在局部控制率方面顯示有希望的結(jié)果。

Puataweepong和同事們用大分割立體定向放射治療100例視神經(jīng)旁腫瘤(腦膜瘤和垂體腺瘤)，報(bào)告的局部控制率為97.5%。54%的垂體腺瘤患者在最后一次隨訪(21-103個(gè)月)中激素水平正常。Iwata和他的同事也發(fā)表了類似的結(jié)果，在3年的短期隨訪中，提供了約98%的局部控制率。此外，由Sherry及其同事們發(fā)表的迄今為止規(guī)模最大的回顧性研究表明，HSRT在難治性庫欣病中可能達(dá)到與立體定向放射外科相似的生化控制率，并有類似的時(shí)間達(dá)到生化穩(wěn)定。

經(jīng)過HSRT后，在多項(xiàng)分析中，視覺保存率達(dá)到94%-100%。在考慮到事實(shí)上，一些副作用,如放射性視神經(jīng)損傷性病變或垂體機(jī)能低下,可能在放療后長時(shí)間發(fā)生，由于新近的大分割的概念,以前發(fā)表的隨訪研究可能不夠長以注冊一些長期的副作用。因此，需要更多的數(shù)據(jù)來證明大分割立體定向放療與現(xiàn)有的放射外科或分割立體定向治療方法的等效性。

要點(diǎn)

●分割放療是垂體腺瘤確立已久的治療選擇，主要是作為初始手術(shù)后的輔助或補(bǔ)救性治療。

●經(jīng)適形或立體定向放射治療的分割放射治療，遠(yuǎn)期腫瘤局部控制率達(dá)90%以上。不同腺瘤亞型的生化控制率不同，范圍在40%到70%之間。

●垂體腺瘤的分割放療耐受性良好，就垂體功能低下、視覺障礙或神經(jīng)認(rèn)知障礙而言副作用很少見。立體定向分割放射技術(shù)能以更精確的治療應(yīng)用，更好地保留周圍的健康組織，帶來更低的副作用發(fā)生率。因此，立體定向分割放療技術(shù)應(yīng)作為垂體分割放療的標(biāo)準(zhǔn)。