維生素C在外科膿毒癥中的應用
杭州市中醫(yī)院 重癥醫(yī)學科
陳雲 譯 張美齊 校
重癥行者翻譯組
研究目的：
本例回顧性研究旨在討論維生素C在膿毒癥及膿毒癥性休克綜合治療中的輔助作用。
近期研究：
維生素C在調節(jié)炎癥反應、減少血管活性藥物的使用、改善復蘇效果中的抗氧化特性歷來備受追捧。目前復蘇治療集中在血流動力學不穩(wěn)定問題和確保向組織進行充分的氧輸送問題上。在復蘇治療過程中使用維生素C的理論框架來源于在復蘇和抗感染的過程中增加對調節(jié)膿毒癥炎癥反應的有益調節(jié)方式。雖然有動物實驗和燒傷相關的數據表明，在液體復蘇時以維生素C作為補充治療是有益的，但是現有數據得出的meta分析結果卻并未（使用維生素C）在膿毒癥中提示生存獲益，反而會增加腎毒性風險。
摘要：
雖然現有大量的動物研究，但只有少量涉及人類的前瞻性和回顧性研究關注膿毒癥治療中的維生素C的作用。選取有嚴格納入標準和隨機化的研究對于確定維生素C所扮演的角色是很有必要的。雖然將抗壞血酸加入到膿毒癥治療中有望成為其輔助手段，但尚無循證結果支持。
介紹：
據WHO統(tǒng)計，膿毒癥影響著全世界3000萬人口，并造成了600萬人口的死亡。在美國，膿毒癥影響了近170萬人口，并造成了大約25萬人的死亡。在這些受到膿毒癥威脅的患者中，外科患者占1/3。這些數據令人為之心驚、難以忽略。而在這些外科患者中，膿毒癥的發(fā)生率又以創(chuàng)傷患者以及心胸外科患者最多。Rivers等人里程碑式的研究以及隨后的研究均提示早期目標導向治療、迅速識別、充分的液體復蘇、及早的抗生素使用是提高膿毒癥患者預后的關鍵所在。盡管采用并改進了早期治療方案，膿毒癥仍有著令人觸目驚心的死亡率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率。在最初的幸存者中，有一般完全恢復健康，1/3患者在1年內死亡，1/6患者伴隨著持續(xù)的損害?；疾≡骄茫俅巫≡核鶐淼纳頁p傷越嚴重?；颊邚募毙圆“Y中恢復需要很長時間，生活質量降低，許多患者都不能恢復到患病前水平。雖然現有的治療方案和對膿毒癥的早期識別已經成功挽救了患者的生命，減少了院內死亡率，但我們的治療方案仍有著極大的改進空間。數十年來，膿毒癥多種多樣的定義一直困擾著臨床研究的一致性。最近的國際共識會議上，膿毒癥被定義為“宿主對感染的反應失調”。膿毒癥休克是膿毒癥的一個特殊類型，被定義為血流動力學和宿主反應均發(fā)生明顯變化的一種形式，常伴有嚴重的死亡率。即使在早期識別和及時的抗生素應用和液體復蘇后，由于血管內皮功能障礙引起的毛細血管滲漏和多器官功能障礙使得維持血流動學穩(wěn)定仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。由此推斷，我們需要用藥物來調節(jié)炎癥過程。使毛細血管滲漏最小化可以成為液體復蘇的重要輔助手段。維生素C是人體內對氧自由基反應的至關重要的抗氧化劑，在危重病宿主反應期間，（包括膿毒癥、燒傷、重大手術、創(chuàng)傷）維生素C會被消耗殆盡。在這些情況下，維生素C所起到的關鍵作用在于促進兒茶酚胺的合成，減少復蘇液體向組織間隙滲漏，在生理應激情況下維持血管內皮健康以及增加抑菌活性。提高復蘇效果的下一步驟在于早期的抗氧化劑的補充，隨著抗氧化劑的再次興起，人們對于維生素C（抗壞血酸）所可能起到的作用產生了興趣。
外科膿毒癥
每年多達200萬外科病人發(fā)生手術相關感染，同時多達15%的病例篩選出細菌移位。術后常見感染來源包括術口、空腔器官、肺炎、泌尿系統(tǒng)（UTIs）以及中心導管相關的血流感染。其中，最常見的感染并發(fā)癥為肺炎和UTI。手術是一種侵入性操作，會導致患者對膿毒癥及氧化應激變得脆弱。如果得不到及時干預，手術并發(fā)癥和感染會導致多器官功能障礙綜合征的產生。我們對生理狀態(tài)或機體對于組織損傷（手術）和感染的認知尚淺，我們都知道組織損傷是我們固有免疫系統(tǒng)和損傷相關的分子結構（DAMPs）的釋放導致的。DAMPs，一組也被稱作警報蛋白的分子，包括活性氧（ROS），線粒體DNA，熱休克蛋白。這些介質警示免疫系統(tǒng)破壞，并促進體液免疫的激活。在膿毒癥后，病原體識別受體會識別某些與病原體相關的分子結構，并且像DAMPs一樣，激活其他固有機制，如Toll樣受體（TLR-2和TLR-4）。TLRs的激活多種反應，包括用轉錄因子（例如激活的B細胞的核因子kappa-輕鏈增強子）（NF-κB）激活固有免疫系統(tǒng)。ROS也激活NF-κB。對組織損傷的固有系統(tǒng)應答產生了細胞和促炎性細胞因子應答，該應答允許其他巨噬細胞，嗜中性粒細胞和樹突狀細胞的大量涌入，目的大概是為了促進受損組織和細菌的吞噬作用，并允許新血管形成并開始愈合。在此過程中活躍的促炎細胞因子包括TNF-α，白介素，例如IL-6和IL-1。IL-6是術后主要的促炎因子。該細胞因子在激活急性期蛋白質、以負反饋為目的開啟抗炎途徑，以及在適當的時間關閉這種炎癥反應方面具有重要作用?？雌饋恚拗靼l(fā)炎的目的是清除病原體，清除壞死組織并促進愈合。在此過程中ROS生成。宿主固有的抗氧化劑防御作用可以清除這種炎癥反應產生的以及通過正常細胞代謝產生的氧自由基。這些激進的斗爭機制主要是由酶與非酶來源組成。主要的酶源是超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，而非酶源主要由谷胱甘肽和維生素C和E組成。隨著過度的全身性炎癥反應的發(fā)生，例如在術后或膿毒癥中發(fā)生，氧自由基的負擔可能變得不堪重負，從而導致脂質過氧化的組織損傷、細胞蛋白的翻譯后修飾和內皮損傷。內皮損傷包括細胞通透性增加，一氧化氮減少以及對糖萼的損害，糖萼是一種糖胺聚糖保護性內皮覆蓋物，可維持血管內皮的完整性。這種動態(tài)結構負責內皮的通透性，控制滲透力和水力傳導性。復蘇過程中維持血管反應性和可接受的血管內液體量至關重要的功能。如果ROS持續(xù)升高，糖萼成分就會脫落，從而導致微血管流量受損以及隨后在敗血癥中常見的終末器官功能障礙。在重癥期間，維持足夠的抗壞血酸細胞內存儲以滿足這些氧化需求是一個挑戰(zhàn)。
維生素C
維生素C是一種重要的氧自由基清除劑，因為因為他可以作為電子供體產生抗壞血酸自由基?？箟难嶙杂苫?，也被稱作脫氫抗壞血酸（DHA）是相對穩(wěn)定的結構；他本身可以作為一種抗氧化劑發(fā)揮作用，并可以與另一個DHA分子配對，使其在積累的時候進一步穩(wěn)定。通過充當電子供體，它能夠中和膿毒癥固有的大量炎癥反應而產生的ROS。它還能夠利用其供體能力再生其他氧自由基清除劑，例如谷胱甘肽。減輕ROS的水平可改善內皮反應性，抗?jié)B性和整體功能。
在膿毒癥中，抗壞血酸的相關性可能會超出其作為氧自由基清除劑的功能。維生素C在兒茶酚胺的生物合成途徑和激素合成中起到了輔助因子的作用。在多巴胺向去甲腎上腺素的轉化中，它是多巴胺β-羥化酶的重要輔助因子，并促進多巴胺合成的限速步驟。腎上腺嗜鉻細胞具有鈉依賴性維生素C轉運蛋白2（SVCT2）受體，這些在腎上腺中被發(fā)現是最高水平的。維生素C在加壓素（精氨酸加壓素）的生產中也起著重要作用。它作為酶的輔助因子，肽基甘氨酸α-酰胺化單加氧酶，可產生加壓素。血管加壓素是下丘腦中產生的一種肽激素，它通過作用于血管內平滑肌和腎收集管來維持血管內容量。在膿毒癥中，其水平在疾病進展后下降。與這種作用機制抑制，兩項針對膿毒癥的內科與外科手術病人將靜脈使用抗壞血酸作為補充治療的小型研究表明，血管加壓素維持的劑量與時間顯著減少。在壞血病患者中，補充抗壞血酸可以緩解體位性低血壓。
除了上述研究外，一項對膿毒癥患者進行的回顧性研究結果顯示，早期靜脈給予硫胺素和糖皮質激素，可以減少序貫器官功能衰竭評分、器官功能衰竭發(fā)生率以及血管加壓素的盡早撤離。據文章作者總結，上述組合具有協(xié)同作用，可以調節(jié)炎癥反應并減少有害的ROS形成，同時改善內皮反應性。
吸收，給藥，用法
維生素C是一種水溶性維生素，不需要人工合成，需要外源性補充。由于其負電荷和親水性，抗壞血酸依賴于腸道吸收以及SVCT1和SVCT2來維持細胞內存儲。這些轉運蛋白分布廣泛，幾乎存在于每個器官的內皮膜中，這說明了其重要作用。葡萄糖轉運蛋白通常負責葡萄糖跨質膜的轉運，可促進抗壞血酸的氧化形式的擴散，而SVCT則主動轉運還原形式的抗壞血酸?？箟难岬目诜锢枚然蚰c內給藥后進入全身循環(huán)的藥物量是可變的，這取決于劑量。在低劑量（例如＜200mg）下，生物利用度為100％，而更高的劑量（例如1250mg）則接近30％。雖然非腸道疾病患者可以通過腸內攝入低劑量的維生素C來維持細胞內維生素C水平，但是手術和膿毒癥期間卻難以維持足夠的血漿和細胞內儲備。在這種情況下，新陳代謝大大增加，維生素C消耗殆盡。在能夠產生壞血酸的動物中（人和猿類不能自己生產維生素C），隨著生理壓力的升高，維生素C的產量隨之上調，突出了高代謝狀態(tài)時補充營養(yǎng)的重要性。值得注意的是，抗壞血酸特異性轉運蛋白受其自身底物濃度的調節(jié)，當腸上皮細胞中存在足夠水平的抗壞血酸時，其就會發(fā)生下調。維生素C可以通過口服、靜脈內、肌內、皮下途徑使用。據美國國立衛(wèi)生研究院建議，成人維生素C攝取量建議為75-90mg/天。這樣的攝取量可以使人體組織飽和度維持在50%。維生素C直接清除氧自由基的作用發(fā)生在較高的血漿水平，約175mg/L。當需要更高濃度的維生素時，腸內給藥將無法達到足夠的血漿水平，因為輸注受到速率限制，并且在嚴重的疾病中，會出現腹瀉、入量受限、腸吸收功能受損等副作用?；谶@些因素，同時抗壞血酸經腸道運輸的速率受到限制，以及敗血癥患者體內抗氧化劑的大量消耗，因此靜脈內給藥最好獲得足夠的濃度，因為靜脈內給藥的生物利用度為100％。在危重患者中，即使是靜脈內給藥，繼而迅速重新分配和利用的抗壞血酸的消耗也很快。輸注約48小時以后，維生素C的濃度將下降至維生素缺乏癥的水平，而其抗氧化作用也隨之下降。這就是為什么高劑量和重復劑量或連續(xù)輸注對于維持高血漿維生素C水平至關重要的原因所在。
如前所述，外科患者中已經注意到維生素C的早期消耗。在一項針對創(chuàng)傷患者的小型研究中，比較了靜脈給予300、1000和3000mg/天劑量的抗壞血酸，發(fā)現要使這些患者恢復正常血漿水平的維生素C水平，需要連續(xù)數天的3000mg/天的維生素C劑量。在重傷和重癥患者中進行的另一項研究發(fā)現，至少需要連續(xù)3天的3000mg/天才能達到治療所需的維生素C水平，這些研究均證明了在外科危重患者中使用超生理量的靜脈注射維生素C連續(xù)數天的重要性。
人們應當謹慎比較接受腸內維生素C患者的研究和meta分析，因為在嚴重的疾病中，腸內維生素C給藥不能達到可測量水平，而間斷靜脈內給藥不足以在整個疾病過程中維持足夠的藥物水平。盡管最近的meta分析未能證明維生素C給藥的益處，但靜脈內給藥的亞組分析趨向于有意義。因此，評估維生素C對危重病人的影響的研究應了解維生素C血漿水平的動態(tài)變化，并獲得正?；蛑委熒系乃讲拍芤娦?。盡管有一些大劑量給藥方案，但較高劑量的維生素C通常是安全的，且耐受性好。在每天10g的劑量下，可以觀察到代謝性堿中毒和草酸鹽排泄增加，可能導致草酸鹽腎結石和草酸鹽腎病。藥物與抗壞血酸的相互作用也是很小的。
研究提供了有關這些患者人群中維生素C的益處和最佳用法之間的相互矛盾的信息。關于治療的持續(xù)時間、最佳劑量（例如間斷或連續(xù)輸注）及其在腎功能不全情況下的使用情況，仍未得到解答。此外，連續(xù)或靜脈推注給藥是否更有益？重癥患者的最佳血漿濃度是多少？需要進行更多調查，以確定最有利的給藥策略并建立最佳補充目標，以改善患者預后。此外，還需要更好地了解維生素C在危重癥人群中的藥代動力學。
總結：
無論是膿毒癥、燒傷、創(chuàng)傷還是擇期手術后患者，宿主炎癥反應失調都需要免疫系統(tǒng)調節(jié)以減少膿毒癥的內皮功能障礙。大量ROS會引起內皮功能障礙，維生素C的消耗及內源性升壓物質的進一步消耗，可能會使這種維生素成為膿毒癥治療的重要輔助藥物。外科手術患者很容易受到傷害，因為他們不僅在初次手術時遭受生理損傷，而且還會遭受某些后續(xù)感染。我們目前的復蘇實踐著眼于源頭控制，治療感染以及液體使用，加壓素和類固醇支持血流動力學，但我們對輔助因素的關注較少，這些輔因素可以輔助宿主免疫應答以協(xié)助復蘇。未來的研究應以前瞻性，隨機的方式著眼于靜脈給予維生素C，并每日測量血漿水平，如果水平無法測量，則應補充維生素C。通過每日測量的水平，研究人員可以確定是否存在可歸類的影響因素。其他需要研究的領域是接受抗壞血酸的術后患者的微觀內皮細胞變化和血漿細胞因子水平。維生素C有望使我們的復蘇實踐對患者更有益而更少損害。
