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綜述目的

最近幾項研究探討了靜脈注射維生素C在膿毒癥中的效用。我們旨在總結(jié)他們的發(fā)現(xiàn)，為未來的研究提供視角。

最近的發(fā)現(xiàn)

膿毒癥研究中進(jìn)行了維生素C6g/天靜脈注射（聯(lián)合或不聯(lián)合硫胺素和/或氫化可的松）與安慰劑或氫化可的松的對比研究。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析報道，未證實靜脈注射維生素C、硫胺素、氫化可的松或這些藥物的聯(lián)合用藥可降低長期死亡率。然而，組分網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，高劑量（>6g/天）和極高劑量（>12g/天）維生素C靜脈注射與死亡率降低相關(guān)，但確定性較低。然而，對不良反應(yīng)的范圍審查報告顯示，靜脈給予超大劑量的維生素C（50-100g/天）無任何結(jié)論性的不良反應(yīng)，故臨床前研究已進(jìn)展到更高劑量的靜脈維生素C治療。在革蘭氏陰性綿羊模型中，當(dāng)給予超大劑量維生素C（相當(dāng)于150g/天）時，腎組織灌注不足逆轉(zhuǎn)，隨后腎功能改善。

總結(jié)

靜脈注射維生素C對重癥患者的影響尚未確定，可能具有劑量依賴性。臨床前數(shù)據(jù)證明了極高或超大劑量維生素C的臨床研究是合理的。

關(guān)鍵詞

急性腎損傷、高鈉血癥、超大劑量、敗血癥、膿毒癥休克、維生素C

引言

維生素C具有抗氧化特性，是合成兒茶酚胺的輔因子。因許多重癥疾病伴氧化應(yīng)激和全身血管張力下降，維生素C的生物學(xué)作用有望幫助其逆轉(zhuǎn)活性氧誘發(fā)的血管麻痹狀態(tài)。觀察性研究報道感染性休克患者體內(nèi)維生素C水平降低，為給予外源性維生素C提供了額外的依據(jù)。由于腸上皮的轉(zhuǎn)運效率嚴(yán)格控制口服普通維生素C的血漿濃度不超過生理上限，因此通過腸內(nèi)途徑進(jìn)行高劑量給藥無效。故為應(yīng)對危重疾病的極端氧化應(yīng)激，達(dá)到維生素C給藥的可能獲益，并快速、足量起效，已探索維生素C靜脈給藥。根據(jù)靜脈維生素給藥治療重癥疾病的這種原理，最近進(jìn)行了幾項臨床研究。

維生素C治療膿毒癥的臨床研究：劑量可能很重要

一項重點關(guān)注嚴(yán)重膿毒癥患者靜脈給予維生素C的安全性的I期研究，這是檢驗維生素C達(dá)到超生理血漿濃度時臨床療效的第一項研究。24例患者隨機分為3組，分別靜脈輸注低劑量（50mg/kg/24h）維生素C、或高劑量（200mg/kg/24h）維生素C或安慰劑（5%葡萄糖/水）?；€時，血漿維生素C水平低于正常，在低劑量或高劑量維生素C給藥后血漿維生素C水平迅速升高超生理水平。在這項I期研究中未觀察到不良安全性事件。維生素C治療的患者SOFA評分呈劑量依賴性降低，而安慰劑組未出現(xiàn)SOFA評分下降。結(jié)果表明，50mg/kg/24 h維生素C足以達(dá)到所需的超生理濃度。此外，臨床預(yù)后的獲益似乎具有劑量依賴性，200mg/kg/24 h的耐受性也良好。

上述安全性研究之后是CITRIS-ALI研究，入組了170例感染性ARDS患者。干預(yù)組每日靜脈注射維生素C200 mg/kg（約15g/日）。主要預(yù)后（SOFA評分和兩種生物標(biāo)志物CRP和血栓調(diào)節(jié)蛋白）未顯示統(tǒng)計學(xué)顯著差異，然而維生素C治療降低了28天全因死亡率（29.8比46.3%，P=0.03）。

包括靜脈注射維生素C（6克/天）的聯(lián)合治療

最近對維生素C治療膿毒癥的濃厚興趣還包含維生素C（1.5g/6 h）和硫胺素（200mg/12 h）與氫化可的松（50mg/6h）的聯(lián)合治療。在膿毒癥休克患者中，VITAMINS研究（N=216）是第一項與氫化可的松單藥比較的三聯(lián)治療對休克消退時間影響的隨機臨床研究。三聯(lián)治療組亞群提供血漿樣本檢查了靜脈維生素C1.5g的藥代動力學(xué)，證明1.5g靜脈注射維生素C可使血漿維生素C濃度快速升高[258 mmol/L（162–301）]，高達(dá)給藥前濃度[28 mmol/L （11–44）]的10倍。此外，在首次給藥后6h，濃度仍高于生理范圍[132 mmol/L （103-239）]。

盡管維生素C的劑量明顯充足，但至第7天的未使用血管加壓藥小時數(shù)無統(tǒng)計學(xué)顯著差異[中位數(shù)，122.1小時（IQR，76.3–145.4）比124.6h（82.1–147），P=0.83]。此外，未觀察到90天全因死亡率的差異（28.6比24.5%，P=0.51）。探索至干預(yù)時間和死亡率之間相互作用的事后分析未顯示早期干預(yù)有死亡率獲益。

隨后是另一項隨機研究（ATESS研究），在膿毒性休克患者中進(jìn)行了與安慰劑治療比較的維生素C（6g/天）和硫胺素（400mg/天）聯(lián)合治療的療效對照研究。因為其只取消了氫化可的松在三聯(lián)療法中的作用，故研究設(shè)計與VITAMINS研究類似，此項研究有效檢查了維生素C和硫胺素的效用。該研究在急診科進(jìn)行，使早期干預(yù)成為可能。與安慰劑相比，ATESS研究未發(fā)現(xiàn)維生素C和硫胺素聯(lián)合治療在72h的SOFA評分[3（-1至5）比3（0-4），P=0.96]、90天死亡率（32.1比27.6%，P=0.61）或未使用血管加壓藥天數(shù)[11天（5-12）比11天（10-12），P=0.16]方面的優(yōu)勢。

VICTAS研究是與安慰劑對照的相同的三聯(lián)療法（如VITAMINS研究）的最大研究。該研究旨在招募2000名患者，但因缺乏資金，當(dāng)研究者招募了501名患者時，研究提前停止。從501例患者中獲得的數(shù)據(jù)顯示，血管加壓藥和未使用呼吸機的天數(shù)無差異[25天（0-29）比26天（0-28），P=0.85]，180天死亡率（40.5比37.8%,P=0.53）無獲益。

從各種干預(yù)措施中找到有前景的維生素C劑量

當(dāng)針對一種疾病研究≥3種干預(yù)措施時，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（NMA）可在單次分析中同時對其進(jìn)行比較。NMA通過結(jié)合研究網(wǎng)絡(luò)中的直接和間接證據(jù)計算任何一干預(yù)措施間的相對效應(yīng)估計值。組分網(wǎng)絡(luò)薈萃分析分別獲得聯(lián)合治療中各組分的增量效應(yīng)估計值，并將聯(lián)合治療的效應(yīng)分別歸類到每種有效藥物。

因此，為評估不同劑量的維生素C、氫化可的松和硫胺素單藥或聯(lián)合治療是否改善患者預(yù)后，進(jìn)行了一項系統(tǒng)綜述和NMA及組分網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。在這項NMA中，研究者比較了超過10000例受試者43項研究中的極高劑量（≥12g/日）的維生素C、大劑量（<12 g/日，≥6g/天）維生素C、維生素C（<6 g/天）、低劑量糖皮質(zhì)激素（氫化可的松<400mg/天）、硫胺素（任何劑量）、任何藥物組合、安慰劑或常規(guī)藥物。與安慰劑或常規(guī)治療相比，來自10項報告的90天至1年內(nèi)死亡率的研究，NMA顯示高劑量維生素C、糖皮質(zhì)激素和硫胺素的聯(lián)合使用、維生素C和硫胺素的聯(lián)合使用、或低劑量糖皮質(zhì)激素降低長期死亡率的證據(jù)。

然而，從NMA來看，高劑量維生素C單藥治療和極高劑量維生素C治療與較低的死亡率相關(guān)。然而，不確定性仍然存在，因為極高劑量維生素C的研究人群數(shù)量較少[高劑量維生素C死亡率的比值比（OR）：0.34（95%CI0.16–0.71；95%PrI，0.15–0.76）：極高劑量維生素C死亡率的OR：0.53（95%CI0.29–0.99；95%PrI0.27–1.05）]。

當(dāng)使用聯(lián)合治療和單藥治療的所有數(shù)據(jù)計算組分網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中每種藥物的增量效應(yīng)時，在最長隨訪時，所有藥物均未顯示降低死亡率。然而，在這10年發(fā)表的研究中，添加極高劑量維生素C與死亡率降低相關(guān)[死亡率的OR增加：0.5（95%CI0.27–0.92）]。

如上所述，NMA和組分NMA表明高劑量可能不足以使維生素C起效。最近發(fā)表的擬支持高劑量維生素C對膿毒性休克患者療效的兩項雙盲隨機臨床研究未顯示臨床獲益。因此，極高劑量（至少超過12g/天）是未來適當(dāng)?shù)碾S機臨床研究可能的合理劑量。對此，正在等待評估極高劑量維生素C對死亡率影響的兩項重要研究（NCT02735707、NCT03680274）的結(jié)果。此外，目前正在進(jìn)行兩項隨機臨床研究（ACTRN12620000651987p；NCT04796636），研究在膿毒癥患者中給予更高劑量（即，超大劑量）維生素C（60或120g）的安全性和可行性。

維生素C的安全性

當(dāng)靜脈給予高劑量或極高劑量維生素C時，可能會出現(xiàn)安全性問題。對劑量范圍的綜述檢索到零星不良反應(yīng)報告：草酸鹽腎病、高鈉血癥、G6PD缺乏癥時的溶血性貧血和由于血糖儀錯誤報告的假性高血糖。由于維生素C是單電子供體，會干擾血糖儀的電氣測量，因此會發(fā)生血糖儀測量誤差。因為重癥患者數(shù)據(jù)有限，劑量范圍綜述還不確定是否因較高劑量靜脈注射維生素C引起的不良事件。

然而，因干預(yù)組高鈉血癥增加（32.5比7.5%，P=0.005），此后發(fā)表的評估包括高劑量維生素C在內(nèi)的三聯(lián)治療效果的隨機臨床研究提前停止（N=80）。然而，最近的其他主要研究未報告與高劑量維生素C治療相關(guān)的不良事件風(fēng)險顯著增加。然而，在臨床研究時，應(yīng)在密切監(jiān)測實驗室檢查值的情況下給予較高劑量的靜脈注射維生素C。

臨床前研究中膿毒癥的維生素C治療

極高劑量維生素C（200mg/kg；腹腔內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥）的有效性已在膿毒癥臨床前模型中得到廣泛證實（表1）。在這些實驗?zāi)Ｐ椭袌蟾娴木S生素C的多種療效似乎主要通過減輕膿毒癥誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)失調(diào)。

腦

在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（CLP）誘導(dǎo)的嚙齒類動物多種微生物膿毒癥中，通過減少全身炎癥和神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激和增強中樞抗氧化防御途徑，腹腔內(nèi)給予的維生素C（抗壞血酸鈉200mg/kg）改善了認(rèn)知功能。

肺

在致死量脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠中，通過減弱核因子κB的活化、趨化因子表達(dá)和微血管血栓形成，腹腔注射維生素C（抗壞血酸或脫氫抗壞血酸）治療，改善了存活率，并保留了肺結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮屏障功能。同樣，在腹膜炎誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中，胃腸外（譯者注：原文為Parental，譯者認(rèn)為應(yīng)該是Parenteral）腹腔內(nèi)給予維生素C減輕了肺促炎反應(yīng)，減少了凝血異常，并增強了肺上皮屏障功能和肺泡液體清除率。

脈管系統(tǒng)

CLP小鼠靜脈注射維生素C（抗壞血酸鈉）預(yù)處理可防止內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯(lián)，并減弱誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、超氧化物、3-硝基酪氨酸和蛋白磷酸酶2A的生成，從而完全抑制骨骼肌內(nèi)的血管滲漏。對于CLP誘導(dǎo)的多種微生物膿毒癥小鼠，通過減輕iNOS的表達(dá)和活性，靜脈給予維生素C保留了對外源性輸注去甲腎上腺素的微血管和動脈壓反應(yīng)性。

然而，其臨床有效性仍未確定（見上文）。膿毒癥的特征是由核因子κB通路驅(qū)動的爆發(fā)性全身炎癥激活，小鼠給予LPS后，該通路的細(xì)胞鈉依賴性維生素C轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)。因此，為達(dá)到維生素C的療效，可能需要超大劑量的維生素C來驅(qū)動維生素C進(jìn)入細(xì)胞。故最近在與急性腎損傷（AKI）相關(guān)的革蘭氏陰性高動力性膿毒癥綿羊模型中研究了靜脈注射超大劑量維生素C（150g抗壞血酸鈉）的臨床前安全性和有效性。

腎

綿羊膿毒血癥性AKI的特征為早期腎髓質(zhì)組織灌注不足和缺氧，之前已證實在綿羊膿毒血癥性AKI模型中，腎髓質(zhì)組織灌注不足和缺氧早于血漿肌酐升高和少尿12-24h。在革蘭氏陰性毒血癥24h給予超大劑量抗壞血酸鈉后，腎髓質(zhì)組織低灌注和組織缺氧逆轉(zhuǎn)，這與AKI的完全逆轉(zhuǎn)相關(guān)，表現(xiàn)為尿流速和肌酐清除率的顯著改善和血漿肌酐水平有效改善恢復(fù)到正常（圖1）。腎組織病理學(xué)研究顯示，無論是否超大劑量抗壞血酸鈉給藥，均無無急性腎小管壞死、間質(zhì)纖維化，也無腎皮質(zhì)、腎皮髓質(zhì)交界處或腎髓質(zhì)內(nèi)雙折射草酸鹽晶體。

圖1.綿羊膿毒癥和革蘭氏陰性感染恢復(fù)期間維生素C（紅色方塊，n=5）或溶媒對照（藍(lán)色圓圈，n=5）處理后的去甲腎上腺素需求、血壓、腎髓質(zhì)氧合和血漿肌酐變化。0-31h輸注活大腸埃希菌后膿毒癥期間的去甲腎上腺素劑量、平均動脈壓、腎髓質(zhì)氧張力（PO₂）和血漿肌酐。所有動物最初均在膿毒癥23.5至24h期間通過液體推注治療（30mL/kg平衡晶體液，30min）進(jìn)行復(fù)蘇。然后，在膿毒癥24-24.5h隨機接受抗壞血酸鈉（VitC 0.5 g/kg，液體推注治療）或溶媒-晶體液推注治療，隨后在膿毒癥24.5-31h抗壞血酸鈉組繼續(xù)輸注抗壞血酸鈉（0.5g/kg/h）、溶媒-晶體液繼續(xù)輸注溶媒-晶體液。為將膿毒癥25-31h的平均動脈壓維持在基線水平（75~80mmHg），滴定去甲腎上腺素劑量。時間0是基線第24h的平均值，時間23-31h是膿毒癥0.5h期間的平均值。小時之前的字母S表示研究（study）開始后的時間（S）。數(shù)據(jù)表示為特定治療組的均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。P值代表革蘭氏陰性膿毒癥23-31h雙向重復(fù)方差分析的治療-時間相互作用。

在同一研究中，5只接受抗壞血酸鈉治療的膿毒癥綿羊中有4只目標(biāo)平均動脈壓達(dá)標(biāo)后完全停用去甲腎上腺素（圖1），這些動物動脈血乳酸降低，并表現(xiàn)出肺和肝功能改善（表1）。此外，膿毒癥綿羊的臨床狀態(tài)顯著改善，從不適、嗜睡、發(fā)熱、對外界刺激無反應(yīng)、不進(jìn)食/飲水變?yōu)榫X、反應(yīng)靈敏、進(jìn)食、飲水、體溫恢復(fù)正常。根據(jù)臨床結(jié)果（參見上文），輸注~150g抗壞血酸鈉引起高鈉血癥（153.6±1.7mmol/L）。總之，這些臨床前研究表明，維生素C治療的最佳劑量、時機和持續(xù)時間可能是決定其治療膿毒癥療效的關(guān)鍵，但這些因素目前缺乏詳細(xì)的研究。

維生素C治療其他膿毒癥和新冠病毒疾病

還檢驗了靜脈注射維生素C對新冠病毒疾?。?/span>COVID-19）的療效，由于維生素C具有抗氧化和免疫增強作用，預(yù)期COVID-19使用維生素C治療會產(chǎn)生獲益。因為維生素C是現(xiàn)成的，也并不昂貴，在全球大流行疾病中維生素C治療有吸引力。無論腸內(nèi)或腸外途徑，已有超30項隨機臨床研究來探索維生素C的效用。其中一項研究（NCT04401150）采用了靜脈注射極高劑量維生素C（200mg/kg/天），旨在招募800例COVID-19住院患者。主要預(yù)后指標(biāo)是28天時的死亡或持續(xù)性器官功能障礙。如果成功完成，研究結(jié)果將提供靜注極高劑量維生素C是否對COVID-19有益的關(guān)鍵信息。

結(jié)論

在過去幾年中，維生素C在膿毒癥領(lǐng)域的研究顯著激增，在大量臨床前獲益證據(jù)的基礎(chǔ)上，重點關(guān)注大劑量靜脈給藥。然而，沒有隨機臨床研究顯示出明顯的以患者為中心的效應(yīng)。盡管如此，數(shù)以千計接受靜脈注射維生素C治療患者的NMA表明從極高劑量中獲益。此外，最近大型動物使用極高劑量維生素C的臨床前數(shù)據(jù)報告了重大獲益。因此，維生素C在膿毒癥中的研究領(lǐng)域現(xiàn)在正轉(zhuǎn)向超大劑量治療。未來幾年可能會提供關(guān)于這種超大劑量在膿毒性休克中效用的重要新證據(jù)。