氫氣吸入療法對(duì)二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性

目的：探索氫氣吸入療法聯(lián)合二甲雙胍對(duì)二甲雙胍單藥控制不佳患者的治療效果和安全性。

方法：將110例2型糖尿病(T2DM)患者隨機(jī)分為治療組(n = 55)和對(duì)照組(n = 55)，治療組患者服用二甲雙胍并且接受氫氣吸入療法，對(duì)照組患者使用二甲雙胍和安慰劑氣體，療程12周，觀察治療前后兩組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、一日七次的血糖自測(cè)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島b細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-b)和體重等指標(biāo)變化，并且比較兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

結(jié)果：在基線狀態(tài)下，兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著差異(P > 0.05)，經(jīng)過(guò)12周治療后，治療組患者的HbA1c、FPG、2hPG、TG、TC、HDL、LDL、HOMA-IR、HOMA-b和體重均顯著得到改善(P < 0.05)。對(duì)照組患者FPG、2hPG、TC、HDL、HOMA-IR和體重顯著升高，LDL顯著降低(P < 0.05)。組間對(duì)比顯示，接受氫氣吸入療法的患者更為顯著地改善了HbA1c、FPG、2hPG、一日七次的血糖自測(cè)水平、TG、TC、LDL、HOMA-IR、HOMA-b和體重(全部P < 0.05)，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組(3.6% vs 32.7%, P = 0.009)。

結(jié)論：氫氣吸入療法聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12周的治療能夠顯著降低T2DM患者的血糖水平，改善脂質(zhì)代謝，促使體重下降，調(diào)節(jié)胰島素抵抗并恢復(fù)胰島功能，同時(shí)減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，提高安全性。

2.1. 一般資料

本研究選取了中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診在2019年1月1日至2021年1月1日初診的T2DM患者110例，納入患者均符合中國(guó)2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn) [18]。入選標(biāo)準(zhǔn)：1) 被診斷為T(mén)2DM至少一年；2) 就診時(shí)的年齡為18~70歲之間；3) 二甲雙胍單藥無(wú)法控制血糖水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：1) 其他類(lèi)型糖尿病，包括1型糖尿病等；2) 妊娠或最近有懷孕準(zhǔn)備；3) 已知對(duì)氫氣、二甲雙胍過(guò)敏；4) 患有嚴(yán)重的胃、腸、心臟、肝、胰腺或腎臟疾病；5) 伴有精神疾患可能影響研究結(jié)果；6) 同時(shí)參與了其他相關(guān)研究。本研究中的患者均簽署了知情同意書(shū)，本研究方案被青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.2. 治療方法

對(duì)所有入選的患者進(jìn)行基礎(chǔ)的糖尿病控制措施，包括常規(guī)飲食攝入的控制，制定了個(gè)體化運(yùn)動(dòng)指標(biāo)并且普及糖尿病相關(guān)衛(wèi)生保健知識(shí)。將患者隨機(jī)分為治療組(n = 55)和對(duì)照組(n = 55)。治療組服用二甲雙胍，每日兩次，一次一片，同時(shí)使用制氫機(jī)吸入氫氣，以3000 ml/h的速率每日治療3 h；對(duì)照組中的患者以相同的頻次劑量服用與治療組相同的藥物，同時(shí)使用與治療組制氫機(jī)有相同外形的機(jī)器泵入空氣作為安慰劑氣體，治療時(shí)間亦為3 h/d。

所有的患者均隨訪12周，觀察3個(gè)月后相應(yīng)指標(biāo)的變化情況。兩組患者在基線水平時(shí)的年齡、性別、糖尿病病程、血壓和腎小球?yàn)V過(guò)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3. 觀察指標(biāo)

記錄患者治療前后的HbA1c、FPG、2hPG、TG、TC、HDL、LDL和體重，計(jì)算了胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR, HOMA-IR = (FBG × FINS)/22.5]、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)[HOMA-b, HOMA-β = 20 × FINS/(FBG ? 3.5)]。每位患者均進(jìn)行了一日七次的血糖自測(cè)，分別于三餐前后1 h和睡前共七個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。以上指標(biāo)均使用日立7600自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。

同時(shí)，記錄了患者在治療的過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)(如低血糖，胃腸道反應(yīng)等)，并且進(jìn)行了組間比較。

3. 結(jié)果

3.1. 兩組患者治療前后血糖的變化

在接受治療前，對(duì)照組和治療組的HbA1c、FPG和2hPG水平并無(wú)顯著差異(P > 0.05)。在治療組中，HbA1c (9.04% ± 0.81% vs 8.26% ± 0.93%)、FPG (9.56 ± 0.74 mmol/L vs 8.66 ± 1.21 mmol/L)和2hPG (17.30 ± 3.66 mmol/L vs 15.40 ± 2.49 mmol/L)均顯著降低(全部P < 0.05)。經(jīng)過(guò)12周的治療后，對(duì)照組中的HbA1c水平無(wú)顯著改變(P > 0.05)但FPG (9.47 ± 0.83 mmol/L vs 9.98 ± 1.31 mmol/L)和2hPG (16.77 ± 2.97 mmol/L vs 17.47 ± 3.89 mmol/L)顯著上升(P < 0.05)。組間對(duì)比顯示，氫氣吸入療法在隨訪期更顯著地降低了患者的HbA1c、FPG和2hPG水平(全部P < 0.001)。見(jiàn)表2。

一日七次的血糖自測(cè)顯示，在治療前對(duì)照組患者的早餐前血糖水平顯著高于治療組(9.33 mmol/L vs 9.09 mmol/L, P < 0.05)，兩組患者在其他時(shí)間點(diǎn)的基線血糖水平均無(wú)顯著差異(P > 0.05)。經(jīng)過(guò)12周的治療后，接受氫氣吸入療法患者在七個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的血糖檢測(cè)水平均顯著低于對(duì)照組(全部P < 0.05)。見(jiàn)圖1。

3.2. 兩組患者治療前后血脂的改變

基線狀態(tài)下，兩組患者的四種血脂水平均無(wú)顯著差異(P > 0.05)。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，治療組患者的TG (2.18 ± 0.55 mmol/L vs 1.99 ± 0.24 mmol/L)、TC (6.13 ± 0.97 mmol/L vs 5.52 ± 0.82 mmol/L)、HDL (1.18 ± 0.39 mmol/L vs 1.22 ± 0.40 mmol/L)、LDL (3.92 ± 0.72 mmol/L vs 3.45 ± 0.48 mmol/L)水平均得到了顯著改善(全部P < 0.05)。對(duì)照組中，HDL (1.20 ± 0.40 mmol/L vs 1.25 ± 0.38 mmol/L)和LDL (3.99 ± 0.73 mmol/L vs 3.91 ± 0.89 mmol/L)均得到顯著改善(全部P < 0.05)，TG無(wú)顯著改變(P > 0.05)，而TC (5.93 ± 0.86 mmol/L vs 6.35 ± 0.80 mmol/L, P < 0.05)顯著升高。相比于未接受氫氣吸入療法的患者，治療組患者在12周后的TG、TC和LDL水平顯著性的降低(全部P < 0.001)，HDL無(wú)顯著性差異(P > 0.05)。見(jiàn)表3、表4。

3.3. 兩組患者治療前后胰島功能和體重的不同

治療前，兩組患者的體重、HOMA-β和HOMA-IR水平相似(全部P > 0.05)，經(jīng)過(guò)治療后，氫氣吸入療法顯著改善了治療組患者的體重(85.43 ± 13.52 kg vs 84.13 ± 15.69 kg)、HOMA-β (31.02 ± 7.41 vs 32.39 ± 7.51)和HOMA-IR (3.71 ± 0.84 vs 3.63 ± 0.50) (全部P < 0.05)。在對(duì)照組中，患者HOMA-IR (3.61 ± 0.84 vs 3.86 ± 0.62)和體重(86.79 ± 14.27 kg vs 88.21 ± 16.75 kg)均顯著升高(全部P < 0.05)，HOMA-β無(wú)顯著改變(P > 0.05)。相比于對(duì)照組，治療組患者的體重、HOMA-β和HOMA-IR水平均有更為顯著的改善(全部P < 0.05)。見(jiàn)表5。

3.4. 兩組患者在治療中發(fā)生不良反應(yīng)的比較

治療組共有2 (3.6%)例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，分別為心悸和胃腸道反應(yīng)。對(duì)照組良反應(yīng)發(fā)生率為32.7%，共出現(xiàn)18例不良反應(yīng)，其中6 (10.9%)例為心悸，5 (9.1%)例為胃腸道反應(yīng)，7 (12.7%)例低血糖患者。組間比較顯示，接受氫氣吸入療法的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)顯著少于對(duì)照組(P = 0.009)。

與對(duì)照組相比，氫氣吸入療法能夠更為顯著地降低患者的HbA1c、FPG、2hPG和一日七次血糖自測(cè)水平。Lebaron等亦證明，60名代謝綜合征患者飲用富氫水24周能夠顯著改善HbA1c和FPG，而氫分子降低FPG的效果也在多個(gè)糖尿病動(dòng)物模型中被反復(fù)證明。然而，Kajiyama等研究結(jié)果顯示，36名飲用富氫水的T2DM患者未顯示出顯著的HbA1c改善的效果，這可能與樣本量較小有關(guān)。

由于T2DM患者常存在高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥，這些因素會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常。本研究中，治療組患者的TG、TC、LDL水平有更為顯著的降低，這與先前的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合 。雖然兩組患者的HDL均顯著升高，二者之間的差異并不顯著，多項(xiàng)對(duì)代謝綜合征患者的氫分子治療研究在HDL是否有顯著改善的問(wèn)題上同樣有著相互矛盾的結(jié)果。

在治療組中，HOMA-b和HOMA-IR水平在12周的治療后被顯著改善了，這表明氫氣療法能夠有效調(diào)節(jié)T2DM患者的胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能，這也同樣在先前的糖尿病患者和動(dòng)物模型中被多次證實(shí)。

治療組在研究過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.6%，顯著低于未吸入氫氣的患者。對(duì)照組的患者在12周的研究期內(nèi)有32.7%的患者出現(xiàn)了包括低血糖，胃腸道反應(yīng)和心悸在內(nèi)的不良反應(yīng)，這說(shuō)明聯(lián)合氫氣吸入療法治療T2DM患者能夠顯著提高安全性。

氫的治療機(jī)制是由于選擇性地處理人體內(nèi)能夠破壞細(xì)胞成分，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡，而沒(méi)有針對(duì)性的解毒途徑的OH·。血糖的改善可能是氫分子通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-OH激酶、蛋白激酶C和腺苷酸活化蛋白激酶來(lái)實(shí)現(xiàn)的。肝臟組織中脂質(zhì)的異位沉積是胰島素抵抗的一個(gè)不可忽視的原因，氫分子可以抑制這一過(guò)程，這可能是胰島素抵抗改善效應(yīng)的一個(gè)原因。不可否認(rèn)的是，氫分子對(duì)糖尿病患者的諸多治療作用背后的分子機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究。

當(dāng)然，本研究也有一定的局限性，本研究時(shí)間相對(duì)較短，同時(shí)樣本量較小，并且未能探究氫氣吸入療法的最佳治療時(shí)間、次數(shù)和濃度等。因此未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)注重研究大量患者的長(zhǎng)期氫氣吸入治療的效果和安全性，探索不同的氫氣吸入方案帶來(lái)的效果差異性。

總之，本研究證明了氫氣吸入療法聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12周的治療能夠顯著降低T2DM患者的血糖水平，改善脂質(zhì)代謝，促使體重下降，調(diào)節(jié)胰島素抵抗并恢復(fù)胰島功能，同時(shí)減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，提高安全性。

林桂花, 倪同上. 氫氣吸入療法對(duì)二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性[J]. 臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2022, 12(10): 9605-9612.

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溫馨提示：氫氣不是藥物，不能代替藥物治療疾??！