自從益基利侖賽注射液成為首款在中國上市的CAR-T細(xì)胞療法之后，患者們對(duì)于CAR-T療法的了解愈發(fā)深入，需求量隨之增大。
實(shí)體瘤的CAR-T項(xiàng)目尚未獲批，再加上CAR-T療法高昂的價(jià)格，免費(fèi)的臨床試驗(yàn)成為了患者們的首選。近段時(shí)間，我們收到了很多患者提交的試驗(yàn)申請(qǐng)，大家對(duì)于新的CAR-T項(xiàng)目的期待日益增長。
今天，我們就來給大家介紹一個(gè)新靶點(diǎn)。這是一個(gè)新興的細(xì)胞免疫治療關(guān)鍵性靶點(diǎn)，它的名字是間皮素（MSLN）。
什么是間皮素？
間皮素又稱MSLN，這是一個(gè)近期在CAR-T以及CAR-NK療法當(dāng)中比較熱門的靶點(diǎn)。
正常情況下，MSLN在間皮細(xì)胞當(dāng)中表達(dá)，其功能與細(xì)胞粘附有一定的關(guān)聯(lián)。MSLN在多類人類腫瘤當(dāng)中過表達(dá)，常見的包括間皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、膽管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、結(jié)腸癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宮內(nèi)膜癌（20%~25%）等。
這樣的特點(diǎn)，讓MSLN自發(fā)現(xiàn)以來就成為了細(xì)胞免疫治療研究的焦點(diǎn)。它就像是一個(gè)頗具潛力的“靶子”，能夠指導(dǎo)經(jīng)過修飾的免疫細(xì)胞從眾多的細(xì)胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)并“瞄準(zhǔn)”癌細(xì)胞，并且避開正常的細(xì)胞。
MSLN：間皮素；APC：抗原呈遞細(xì)胞；ADC：抗體-藥物偶聯(lián)物；mAb：單克隆抗體：CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞。
或許大家還記得另一個(gè)與MSLN有些相似的靶點(diǎn)，Claudin 18.2。這同樣是一個(gè)正常組織低表達(dá)或不表達(dá)、癌癥組織有較大概率表達(dá)或高表達(dá)的靶點(diǎn)。Claudin 18.2尤其常見于胃癌、胰腺癌等，目前也同樣已經(jīng)成為了CAR-T細(xì)胞療法以及一部分靶向藥物的關(guān)鍵性靶標(biāo)。
針對(duì)Claudin 18.2的多款藥物及CAR-T方案都在招募患者，如果大家沒有那些獲批方案比較多的突變，卻也非常迫切地想要嘗試臨床試驗(yàn)，那么不妨把這兩項(xiàng)都試著測一測。
緩解率可達(dá)40%，治療方案已經(jīng)初見鋒芒
針對(duì)間皮素（MSLN）的研究已經(jīng)有了一些成果，其中部分疫苗、藥物（單克隆抗體）、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）以及CAR-T細(xì)胞制劑等，已經(jīng)在臨床前或臨床試驗(yàn)當(dāng)中取得了一些成果。
01
CRS-207：37%的患者生存超過15個(gè)月
CRS-207是一款基于MSLN的疫苗，是一種經(jīng)過改造的、可以表達(dá)人類MSLN的減毒活菌株。它的作用效果也類似于常用的疫苗，通過呈遞MSLN這種抗原，讓人體免疫系統(tǒng)將存在MSLN的細(xì)胞視為攻擊目標(biāo)，誘發(fā)先天免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而殺死表達(dá)MSLN的癌細(xì)胞。
初步試驗(yàn)當(dāng)中，CRS-207的疾病控制率是31%，37%的患者生存期超過15個(gè)月。在聯(lián)合療法試驗(yàn)當(dāng)中，使用CRS-207聯(lián)合另一種疫苗GVAX低劑量環(huán)磷酰胺治療，患者的中位總生存期明顯更長（6.1個(gè)月 vs 3.9個(gè)月）。
02
Amatuximab：控制率51%
Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化單克隆抗體（mAb），在臨床前研究中被證實(shí)能夠殺死表達(dá)MSLN的細(xì)胞，并且抑制MSLN的作用。
目前，Amatuximab的Ⅰ期試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其擁有良好的安全性。而在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，89例惡性胸膜間皮瘤患者接受了Amatuximab（單藥或聯(lián)合培美曲塞/順鉑）的治療，整體緩解率為40%，疾病控制率為51%。
03
BAY94-9343：控制率47%
Anetumab ravtansine（BAY94-9343）是一款抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），同樣已經(jīng)在Ⅰ期試驗(yàn)中驗(yàn)證了療效與安全性等。在148例間皮瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌或乳腺癌患者當(dāng)中，整體緩解率為8%，疾病控制率為53%；其中還包括了1例患者，達(dá)到了臨床完全緩解。
04
CAR-T：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，部分?jǐn)?shù)據(jù)已經(jīng)公布
至于靶向MSLN的CAR-T細(xì)胞療法，在研的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目更多，其中部分已經(jīng)公開了數(shù)據(jù)，覆蓋的癌種同樣豐富。
有胰腺導(dǎo)管腺癌患者通過CAR-MSLN-T療法達(dá)到部分緩解，及胰腺癌患者通過CAR-MSLN-T療法達(dá)到疾病穩(wěn)定；惡性胸膜間皮瘤患者中，多例通過CAR-MSLN-T療法顯著地延長了無進(jìn)展生存期達(dá)3.8~5.4個(gè)月。此外，卵巢癌等比較多發(fā)的癌種當(dāng)中，同樣有患者顯著獲益。
目前，靶向MSLN的CAR-T及CAR-NK療法臨床試驗(yàn)正在招募患者，部分癌種患者有望入組。希望嘗試這類新方案的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解詳情，提交病例進(jìn)行入組篩選。
參考文獻(xiàn)/文中圖片來源：
[1] Mesothelin-targeted CAR-T cells for adoptive cell therapy of solid tumors
[2] First-in-Human, Multicenter, Phase I Dose-Escalation and Expansion Study of Anti-Mesothelin Antibody-Drug Conjugate Anetumab Ravtansine in Advanced or Metastatic Solid Tumors
“匯”抗癌系列
患者與新藥之間，只差這五步參加臨床試驗(yàn)前一定要了解的三件事癌癥發(fā)生率提升的原因有哪些？“第一次”診療，將決定患者最終的生存期你嘗試過這些能讓晚期癌癥患者活5年、7年的藥嗎？“治愈”還是“有效”，或者“臨床緩解”？*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
