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有一種免疫細(xì)胞，它只存在于哺乳動(dòng)物的體內(nèi)，顯微鏡下的形態(tài)像是一堆樹枝，長滿了“樹枝樣的突起”。

它們不攻擊病原體，但會(huì)將病原物質(zhì)的信息傳遞給其它免疫細(xì)胞，指導(dǎo)它們攻擊病原體。它們就像是偵察兵，在與外界接觸的皮膚黏膜部位分布；一旦發(fā)現(xiàn)入侵的“壞蛋”，就會(huì)立刻活化，沖進(jìn)淋巴組織里，將這些“壞蛋”的“特征”、也就是抗原信息，傳遞給待命的B細(xì)胞和T細(xì)胞等。

它們就是我們體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）。

顯微鏡下，樹突狀細(xì)胞長滿了“樹枝樣的突起”

樹突狀細(xì)胞是人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞，主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)當(dāng)前環(huán)境刺激的先天和后天免疫反應(yīng)，主要在細(xì)胞免疫階段發(fā)揮功能，是細(xì)胞免疫的“前哨”、也是免疫系統(tǒng)與病原體戰(zhàn)斗的“吹哨人”。

由于這樣的特點(diǎn)，樹突狀細(xì)胞成為了細(xì)胞免疫治療研究中最先一批投入抗癌這場“戰(zhàn)爭”的“戰(zhàn)士”之一。

由于其提呈抗原的強(qiáng)大能力，樹突狀細(xì)胞在癌癥治療中最重要的應(yīng)用之一就是用來轉(zhuǎn)染活化其他免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞等。樹突狀細(xì)胞將癌細(xì)胞的抗原信息傳遞給這些具有攻擊性的免疫細(xì)胞，使其具有對(duì)癌細(xì)胞特異性的攻擊能力；經(jīng)過這一步處理后，再將這些轉(zhuǎn)染修飾后的免疫細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，就可以更加特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞。

樹突狀細(xì)胞及細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（DC-CIK細(xì)胞）療法是一種研究歷史比較久的細(xì)胞免疫療法，從最初的CIK細(xì)胞，發(fā)展到非特異性的DC-CIK細(xì)胞療法，再到第四代的特異性DC-CIK，到目前最新的第五代的基于CTL的多靶點(diǎn)復(fù)合抗原細(xì)胞免疫治療技術(shù)（MTCA-CTL），這種療法在試驗(yàn)室中發(fā)展了許多年的時(shí)間。

根據(jù)中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院發(fā)布的MTCA-CTL聯(lián)合化療治療Ⅱ期胃癌臨床研究數(shù)據(jù)，與化療組相比，聯(lián)合治療組治療不可切除胃癌（來自中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院GCP中心）中位無進(jìn)展生存期延長135天，中位生存期延長120天；同時(shí)安全性較好，沒有明顯的不良反應(yīng)。

與許多其他細(xì)胞免疫療法相似，這種治療方案對(duì)于晚期患者縮小病灶的效果并不顯著，但作為其他療法（如化療、靶向治療等）的輔助手段使用，能夠有效提升療效、改善患者的生存質(zhì)量，同時(shí)延長患者生存期。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）療法是一種在近兩年內(nèi)取得突破的新型療法。通過取得患者的腫瘤病灶組織，分離出其中的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，擴(kuò)增并進(jìn)行篩選后可以得到對(duì)于腫瘤具有殺傷能力的一部分T細(xì)胞。采用負(fù)載了腫瘤特異性抗的原樹突狀細(xì)胞對(duì)這部分細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，并進(jìn)一步擴(kuò)增后，可以得到對(duì)于腫瘤具有特異性殺傷能力的TILs。

在去年的ASCO會(huì)議上，TILs療法的臨床研究數(shù)據(jù)公開，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，一項(xiàng)由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt）開展的基于TILs療法的試驗(yàn)公布了Ⅰ期臨床結(jié)果。試驗(yàn)納入的全部為PD-1耐藥患者，按照診療規(guī)范幾乎可以已經(jīng)無藥可用，在12例可評(píng)估的患者中，TILs療法的總緩解率達(dá)到了25%，其中2例患者達(dá)到完全緩解。

在黑色素瘤領(lǐng)域，Lifileucel（LN-144）是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的專門針對(duì)黑色素瘤的免疫療法，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)C-144-01公布的數(shù)據(jù)中，試驗(yàn)納入的全部為Ⅲc或Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，至少接受過一次全身治療。

在66例接受過PD-1抑制劑治療的患者中，Lifileucel治療的疾病控制率達(dá)到80%，客觀緩解率達(dá)到38%，其中3%為完全緩解。

PD-1抑制劑治療后仍然進(jìn)展的患者幾乎難以找到其他治療選擇，TILs療法的療效幾乎可以說是突破性的。

在晚期宮頸癌領(lǐng)域，LN-145同樣由Iovance公司研發(fā)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)innovaTIL-04（C-145-04）中，27例可評(píng)估患者的客觀緩解率達(dá)到44%，其中完全緩解率11%，疾病控制率達(dá)到85%；沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

除此以外，在部分CAR-T、CAR-NK等過繼性細(xì)胞免疫療法的過程中，活化T細(xì)胞及NK細(xì)胞并向它們傳遞癌細(xì)胞的特征時(shí)所依靠的也正是樹突狀細(xì)胞。

1942年，流感疫苗首次問世；此后數(shù)十年，變異的病毒與不斷更新的疫苗的拉鋸戰(zhàn)持續(xù)上演。

1976年，人類發(fā)明了天花疫苗；1980年，世界衛(wèi)生組織宣布天花已經(jīng)從世界上徹底消失。

1984年，水痘疫苗問世；以美國為例，在接種水痘疫苗的衛(wèi)生政策實(shí)施后，水痘病例數(shù)量銳減90%。

2020年，新冠肺炎疫情肆虐；這一次被寄予厚望的，仍然是疫苗。

同樣也是在現(xiàn)在，癌癥疫苗終于也走上了“戰(zhàn)場”，與癌癥這一敵人兵刃相接。

除作為“輔助角色”為其他細(xì)胞免疫療法提供“指引”外，樹突狀細(xì)胞也不乏“單打獨(dú)斗”的潛力。治愈性疫苗正是其最重要的應(yīng)用之一。

近年來，樹突狀細(xì)胞疫苗是癌癥疫苗中發(fā)展比較迅速的一個(gè)類型。進(jìn)行治療時(shí)，首先要將患者體內(nèi)有潛力成為樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞通過特定的方法從血液中分離出來，通過一定的方式致敏，使其獲得捕獲特定腫瘤抗原的能力，并在試驗(yàn)室內(nèi)培育成為成熟的樹突狀細(xì)胞。這類經(jīng)過處理的樹突狀細(xì)胞能夠?qū)⑻囟[瘤的抗原信息傳遞給人體其他免疫細(xì)胞，以“指導(dǎo)”它們對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。

國外對(duì)于樹突狀細(xì)胞疫苗的研究比較多，已經(jīng)有多款疫苗獲批上市或公布了比較理想的療效數(shù)據(jù)。

Ilixadencel（伊利沙定）屬于樹突狀細(xì)胞疫苗的一種，在2020年的ASCO臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì)上發(fā)布了數(shù)據(jù)。其來源為健康捐贈(zèng)者的細(xì)胞，經(jīng)過體外激活后，樹突狀細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量有針對(duì)性的免疫刺激因子，注射入患者體內(nèi)后引起局部免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織；同時(shí)活化患者自身免疫細(xì)胞，激活抗腫瘤的免疫過程。

在全球性Ⅱ期臨床試驗(yàn)MERECA試驗(yàn)中共納入88例患者，均為新診斷的晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，試驗(yàn)組使用伊利沙定聯(lián)合舒尼替尼治療，對(duì)照組僅接受舒尼替尼治療。共70例患者結(jié)果可以評(píng)估，其中接受伊利沙定治療的患者總生存率為54%，客觀緩解率為42%，完全緩解率達(dá)到11%，而對(duì)照組僅為37%、24%和4%；接受伊利沙定治療的患者中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.1個(gè)月，對(duì)照組僅為2.9個(gè)月。

在此前完成的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，接受伊利沙定治療的患者總生存期可以達(dá)到歷史對(duì)照組的3倍以上。

Sipuleucel-T（PROVENGE）屬于樹突狀細(xì)胞疫苗的一種，其來源為患者自體樹突狀細(xì)胞。這是第一種也是目前唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的、針對(duì)晚期前列腺癌患者的個(gè)性化免疫療法，可作為無癥狀或輕微癥狀的晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的一線治療方案。

在PROVENGE獲批的試驗(yàn)IMPACT試驗(yàn)中，接受PROVENGE治療的患者中位總生存期為25.8個(gè)月，超過安慰劑組患者的21.7個(gè)月；3年生存率為31.7%，高于安慰劑組的23.0%。

WT1肽抗原樹突狀細(xì)胞疫苗是一項(xiàng)獲得日本厚生勞動(dòng)省再生醫(yī)療法批準(zhǔn)、在日本上市并受到知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的樹突狀細(xì)胞疫苗，治療時(shí)采用患者自體來源的樹突狀細(xì)胞。

WT1肽是一類在多種實(shí)體腫瘤及血液腫瘤中高表達(dá)的抗原，采用這一抗原對(duì)樹突狀細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，可以使樹突狀細(xì)胞獲得識(shí)別各類癌細(xì)胞的能力。截至2019年3月，日本國內(nèi)接受此類療法治療的患者已經(jīng)累計(jì)超過12000人，囊括各大癌腫。

除上述三款療效比較明確或已經(jīng)獲批上市的疫苗外，樹突狀疫苗還有許多新研究成果。

一項(xiàng)正在莫菲特癌癥中心癌癥中心和研究所進(jìn)行的HER-2脈沖DC1疫苗試驗(yàn)將測試在高風(fēng)險(xiǎn)HER列-2高表達(dá)和中度表達(dá)乳腺癌中的安全性和免疫原性，用來預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。

在2017年發(fā)表于Clinical Cancer Research上的數(shù)據(jù)中，54例HER2陽性乳腺癌患者注射樹突狀細(xì)胞疫苗，應(yīng)答率約80%，其中13例患者達(dá)到了臨床病理完全緩解。

2019年第50屆婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)上，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，最終結(jié)果公布：對(duì)復(fù)發(fā)，鉑敏感，上皮卵巢癌患者使用基于樹突狀細(xì)胞的免疫療法DCVAC / OvCA添加到標(biāo)準(zhǔn)卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌患者總生存期延長一年多，這個(gè)數(shù)據(jù)絕對(duì)稱得上驚艷！

一項(xiàng)在加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，使用CCL21-樹突疫苗治療16例非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，在第56天，25％的患者病情穩(wěn)定（意味著其腫瘤的大小不增加或減少）。

紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院淋巴瘤免疫治療項(xiàng)目主任Joshua Brody博士將疫苗注射到一個(gè)腫瘤后（原位疫苗接種），看到整個(gè)身體內(nèi)的腫瘤消失。這項(xiàng)重磅的研究4月8日發(fā)表在國際頂級(jí)期刊“ Nature medicine”雜志上。

在抗癌疫苗的治療下，11例患者中有8例取得了病情緩解，完全緩解的患者2例；其中1例患者，無進(jìn)展生存期已經(jīng)接近4年！

另一款DCVax-L疫苗由Northwest Biotherapeutics公司研發(fā)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行了12年之久。在此前公布的中期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，入組臨床超過三年的患者中，67例（30％）存活超過30個(gè)月，44例（24.2％）存活超過36個(gè)月。預(yù)計(jì)這些患者的中位生存期為46.5至88.2個(gè)月。在分析時(shí)，參加試驗(yàn)的331例患者中有108例（32.6％）仍然保持存活。

用日本專家的話來形容，樹突狀細(xì)胞疫苗“對(duì)癌癥很嚴(yán)格，對(duì)患者很溫柔”。他們認(rèn)為，隨著技術(shù)水平的發(fā)展，這將成為一種適合每位患者的治療方法。

與其他治療方案相比，樹突狀細(xì)胞疫苗有許多“溫柔”的特點(diǎn)。

不論是自體來源還是異體來源的樹突狀細(xì)胞疫苗，都會(huì)根據(jù)患者自身癌細(xì)胞的特征進(jìn)行修飾，具有較好的特異性，“對(duì)癥下藥”，更好地針對(duì)每位患者的個(gè)體化情況做出調(diào)整。

自體來源的樹突狀細(xì)胞對(duì)患者的影響很小，而經(jīng)過多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，異體來源的樹突狀細(xì)胞也不會(huì)造成過于嚴(yán)重的不良反應(yīng)或免疫反應(yīng)等。與CAR-T細(xì)胞療法等比較，樹突狀細(xì)胞不會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重事件，安全性更好。

由于副作用輕微、對(duì)于機(jī)體造成的負(fù)擔(dān)較小，因此樹突狀細(xì)胞治療不會(huì)影響患者的日常生活，甚至無需住院。

除了作為治療疫苗使用，樹突狀細(xì)胞還具有提升機(jī)體免疫能力的效果。根據(jù)日本機(jī)構(gòu)給出的實(shí)例，一位晚期腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，在接受化療聯(lián)合WT1樹突狀細(xì)胞疫苗治療后，體內(nèi)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的含量從0.1%提升到了0.33%；治療16個(gè)月后，CT檢查顯示病灶全部消失，病理檢查提示患者完全緩解。

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)療法難以完整去除病灶。但樹突狀細(xì)胞療法可以激活人體免疫能力，更好地針對(duì)散步于身體其他部位的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也具有一定的功效。

在專門收錄臨床研究信息的ClinicalTrials網(wǎng)站上粗略地一搜索，全球范圍內(nèi)關(guān)于樹突狀細(xì)胞的研究已經(jīng)有上千項(xiàng)。作為當(dāng)前以及未來研究的熱點(diǎn)項(xiàng)目，相信在不久的將來會(huì)有越來越多的優(yōu)秀數(shù)據(jù)與突破性進(jìn)展出現(xiàn)。基因藥物匯也會(huì)持續(xù)關(guān)注這方面的進(jìn)展，為癌友們帶來實(shí)時(shí)咨詢。

對(duì)于癌癥患者來說，每一種治療方案的出現(xiàn)都代表著新的希望。愿每位患者都能遇到適合自己的治療方案，獲得更長的生存期與更好的生活質(zhì)量。