2018年年底，一款被譽(yù)為“治愈系神藥”的新藥拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的問(wèn)世，仿佛是在整個(gè)醫(yī)療界中落下的一道驚雷。“首款廣譜抗癌藥”、“緩解率75%”、“緩解持續(xù)35個(gè)月以上”等眾多的光環(huán)，讓拉羅替尼和它背后的靶點(diǎn)NTRK走上了抗癌的舞臺(tái)。 僅僅落后半步，在2019年年中，另一款針對(duì)NTRK靶點(diǎn)的廣譜抗癌靶向藥恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）上市。與拉羅替尼相比，作為NTRK、ROS1及ALK多靶點(diǎn)靶向藥的恩曲替尼應(yīng)用范圍更加廣泛，治療NTRK陽(yáng)性實(shí)體瘤57%、ROS1陽(yáng)性實(shí)體瘤78%的超高緩解率，也使其獲得了不亞于拉羅替尼的廣泛關(guān)注。 盡管有著超高的緩解率與緩解持續(xù)時(shí)間，但這兩款第一代NTRK抑制劑仍然有耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。目前的臨床研究結(jié)果已經(jīng)明確的耐藥突變包括G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）等，拉羅替尼和恩曲替尼對(duì)這些突變的抑制效果均不理想。 在這樣的前提之下，多款第二代NTRK抑制劑走出了試驗(yàn)室，進(jìn)入了患者們的視線。 01 Selitrectinib（LOXO-195） 關(guān)鍵詞：NTRK，二代NTRK抑制劑 適應(yīng)癥：實(shí)體瘤 狀態(tài)：臨床研究中 LOXO-195與LOXO-101（也就是我們熟悉的第一代NTRK抑制劑拉羅替尼）來(lái)自同一家研發(fā)公司，算得上是一對(duì)“親兄弟”。 這對(duì)“親兄弟”有一個(gè)共同點(diǎn)——它們都靶向NTRK靶點(diǎn)。但作為二代NTRK抑制劑的LOXO-195，又有一些與拉羅替尼不同的地方。LOXO-195不僅和“親兄”一樣對(duì)NTRK1和NTRK3具有超強(qiáng)的抑制效果，同樣還能夠靶向G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）這三種耐藥突變！ 這樣的特點(diǎn)，讓希望使用拉羅替尼、或者正在使用拉羅替尼、以及使用拉羅替尼耐藥的患者看到了全新的希望。 根據(jù)2019年ESMO大會(huì)上公開(kāi)的數(shù)據(jù)，在Ⅰ期研究（NCT03215511）中共納入31例患者（7例兒童患者和24例成人患者），所有患者均曾經(jīng)接受過(guò)至少一種第一代NTRK抑制劑的治療。其結(jié)果顯示，在29例病灶可評(píng)估的患者中，整體緩解率達(dá)到了34%。 這樣的結(jié)果，對(duì)于一代抑制劑耐藥的患者來(lái)說(shuō)，可以稱得上是一劑“強(qiáng)心劑”，。 目前，LOXO-195治療兒童和成人實(shí)體瘤患者的研究均在進(jìn)行當(dāng)中。 02 Repotrectinib（TPX-0005） 關(guān)鍵詞：NTRK，ALK，ROS1，二代NTRK抑制劑 適應(yīng)癥：實(shí)體瘤 狀態(tài)：臨床研究中 與LOXO-195一樣，TPX-0005同樣是一款能夠靶向NTRK抑制劑治療后耐藥突變的二代藥物。而在具體的靶點(diǎn)方面，TPX-0005與恩曲替尼更加相似，對(duì)于NTRK、ALK和ROS1這三類突變均有抑制效果，目前已經(jīng)有部分研究結(jié)果公開(kāi)。 2019年ASCO大會(huì)上，研究者公開(kāi)了TPX-0005治療ROS1抑制劑耐藥的患者的療效數(shù)據(jù)，整體緩解率達(dá)到82%；此外，TPX-0005作為ALK抑制劑的療效也獲得了一定的數(shù)據(jù)支持。 TPX-0005治療NTRK患者的研究還在緩慢推進(jìn)，但我們相信，“接棒”恩曲替尼的這款第二代NTRK抑制劑，一定能夠?yàn)榛颊邆冮_(kāi)創(chuàng)一個(gè)全新的治療局面。 目前，TPX-0005在中國(guó)患者中的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入了最后的籌備階段，即將從ROS1陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者開(kāi)始招募，并逐漸擴(kuò)大招募范圍。ROS1和NTRK突變的患者，都可以提交病歷資料至全球腫瘤醫(yī)生新藥招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com），提前接受評(píng)估，并在招募正式開(kāi)始時(shí)及時(shí)獲得通知。 03 ICP-723 關(guān)鍵詞：NTRK，二代NTRK抑制劑 適應(yīng)癥：實(shí)體瘤 狀態(tài)：臨床研究中 與上述兩款藥物不同，ICP-723是一款由我國(guó)生物醫(yī)藥高科技公司諾誠(chéng)健華自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，在全球擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)。臨床前研究中，ICP-723展現(xiàn)出了對(duì)多種實(shí)體瘤的高抗性，以及良好的用藥安全性。 目前，ICP-723治療多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，并于全國(guó)范圍內(nèi)廣泛招募患者。存在NTRK融合突變，在接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍然發(fā)生進(jìn)展、無(wú)效、復(fù)發(fā)或不能耐受，以及沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者，都可以嘗試參與本項(xiàng)試驗(yàn)，獲得新藥治療。病友們可以將病例資料及基因檢測(cè)報(bào)告的電子版或清晰照片提交至全球腫瘤醫(yī)生新藥招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）接受評(píng)估，或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）詳細(xì)咨詢。 小結(jié) NTRK包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別編碼合成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體TRKA、TRKB和TRKC。這是一種非常罕見(jiàn)的靶點(diǎn)，在高加索人種的非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；目前尚無(wú)中國(guó)人群的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實(shí)的“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”。 長(zhǎng)期以來(lái)，包括NTRK在內(nèi)的各種罕見(jiàn)靶點(diǎn)，與獲批藥物數(shù)量眾多的EGFR等靶點(diǎn)相比，患者生存情況并不樂(lè)觀?，F(xiàn)有藥物治療不敏感，新藥尚在研發(fā)、未能進(jìn)入臨床，患者們對(duì)于新藥、新療法的期盼可以說(shuō)是與日俱增。 在抗癌藥中，“國(guó)研新藥”是非常受歡迎的一個(gè)類別。“新藥”通常意味著它們能夠?yàn)楝F(xiàn)有方案填補(bǔ)缺口，“國(guó)研”又代表了更低的價(jià)格與更容易獲得。這類藥物的數(shù)量增長(zhǎng)，勢(shì)必能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)癌癥患者的治療打開(kāi)一個(gè)全新的局面、帶來(lái)前所未有的全新機(jī)會(huì)。
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