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1  肝纖維化患者的病理生理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)

因?yàn)槁愿尾『烷T(mén)靜脈高壓的病理生理學(xué)特點(diǎn)，肝纖維化患者的手術(shù)管理復(fù)雜。雖然復(fù)雜的病理生理學(xué)情況不是本篇文章討論的重點(diǎn)，但這是相關(guān)臨床問(wèn)題的重要基礎(chǔ)。肝纖維化患者常因疾病進(jìn)展普遍存在蛋白合成功能障礙從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良/肌肉減少癥，這將影響手術(shù)傷口愈合和生理恢復(fù)。肝纖維化也會(huì)加重門(mén)靜脈高壓，使得包括側(cè)支循環(huán)在內(nèi)的手術(shù)出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是腹腔、胸腔和盆腔系統(tǒng)。脾功能亢進(jìn)及血小板生成素不足，導(dǎo)致外周血血小板減少、干擾初級(jí)止血。次級(jí)止血（凝血）和纖維蛋白溶解效應(yīng)的功能障礙可能導(dǎo)致出血或高凝，其凈效應(yīng)難以通過(guò)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)。最新的美國(guó)器官捐獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)估中等待肝移植患者的減少可能與腎功能不全導(dǎo)致液體管理困難和藥物經(jīng)腎清除率下降，以及肝臟蛋白合成功能障礙導(dǎo)致經(jīng)肝代謝藥物不足相關(guān)。這是藥物的藥代動(dòng)力學(xué)改變的結(jié)果。這些病理生理改變都是手術(shù)相關(guān)死亡和并發(fā)癥發(fā)生的潛在因素。肝纖維化患者的肝原發(fā)病灶切除十分危險(xiǎn)，通常是惡性病灶切除，因?yàn)榍谐蟾螌?shí)質(zhì)減少可能導(dǎo)致上述病理生理改變加劇，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生急性進(jìn)展性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2  肝纖維化患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

外科手術(shù)大多為與生命相關(guān)的手術(shù)比如心血管手術(shù)、腫瘤手術(shù)和急診操作等，此類手術(shù)能改善患者的生命質(zhì)量。肝纖維化患者的管理難點(diǎn)在于手術(shù)是否安全、是否考慮暫緩到肝移植后，以及對(duì)于無(wú)法進(jìn)行肝移植的高危患者是否放棄手術(shù)。手術(shù)和會(huì)診團(tuán)隊(duì)需要在決策時(shí)考慮到手術(shù)的意義。如果肝纖維化患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于手術(shù)潛在獲益，這樣的手術(shù)是無(wú)意義的。患者肝臟疾病程度。有研究顯示術(shù)前ASA分級(jí)Ⅴ級(jí)的肝纖維化患者術(shù)后中位生存期是2 d，術(shù)后14 d內(nèi)病死率是90%，術(shù)后90 d內(nèi)病死率是100%。術(shù)后病死率和并發(fā)癥的發(fā)生與肝功能不全、并發(fā)癥、手術(shù)類型及治療團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。在這些因素中肝病嚴(yán)重程度是影響死亡風(fēng)險(xiǎn)最重要的因素。常見(jiàn)肝病的嚴(yán)重程度分級(jí)有Child-Pugh評(píng)分和MELD。

3  肝纖維化患者特異性手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

許多文獻(xiàn)闡述了肝纖維化患者不同類型手術(shù)和相關(guān)死亡的特點(diǎn)，部分為回顧性對(duì)照。在這些手術(shù)中，肝膽手術(shù)相關(guān)死亡和并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。腹部手術(shù)及胸腔手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也很高，但是這種風(fēng)險(xiǎn)增加是因?yàn)槭中g(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)還是因?yàn)檫@些手術(shù)干擾影響腹腔血管和門(mén)靜脈交通支造成的，尚不清楚。因此肝纖維化患者應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，并在術(shù)前對(duì)患者及家庭進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估。手術(shù)的緊迫程度雖常常是不可控的，但也是影響結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子。在普通人群中，急診手術(shù)的死亡和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非急診手術(shù)。小規(guī)模研究顯示肝纖維化患者也是如此。基于前述的小規(guī)?；仡櫺匝芯?，肝纖維化患者急診手術(shù)相關(guān)死亡和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比非急診手術(shù)至少增加兩倍，以MELD為基礎(chǔ)的預(yù)測(cè)模型則無(wú)法直接提示（盡管部分模型把急診手術(shù)作為風(fēng)險(xiǎn)因素之一）。

手術(shù)技術(shù)和醫(yī)療管理的發(fā)展對(duì)手術(shù)相關(guān)死亡和并發(fā)癥的改善有積極作用。比如1984年的小病例組研究顯示，肝纖維化患者行剖腹非分流手術(shù)的病死率為30%，病死率與Child-Pugh評(píng)分相關(guān)。而2010年有經(jīng)驗(yàn)的單中心數(shù)據(jù)顯示，肝纖維化患者行腹部手術(shù)的病死率為7%，病死率與MELD評(píng)分和血清蛋白水平相關(guān)，而Child-Pugh評(píng)分的預(yù)測(cè)效果不佳。作者回信中指出腔鏡手術(shù)的應(yīng)用可能與術(shù)后并發(fā)癥的減少相關(guān)，結(jié)果可能存在選擇偏倚。肝纖維化診治經(jīng)驗(yàn)經(jīng)過(guò)數(shù)十年的積累和多學(xué)科協(xié)作管理的應(yīng)用對(duì)患者手術(shù)預(yù)后改善起到了不可估量的作用。有研究表明，與創(chuàng)傷較大的操作相比，采用腹腔鏡和其他微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的肝纖維化患者預(yù)后更好。因?yàn)槿狈ν陲L(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)比和樣本量小，這些研究的結(jié)論在循證醫(yī)學(xué)上推薦強(qiáng)度較弱。同樣，由于嚴(yán)格避免使用傳統(tǒng)的肝毒性吸入性麻醉劑，目前尚沒(méi)有與肝纖維化患者麻醉藥物選擇相關(guān)的對(duì)比研究。因此麻醉藥物的選擇需要考慮個(gè)體差異。比如脊髓麻醉和硬膜下麻醉可以減少對(duì)肝臟血流的影響, 但沒(méi)有脊髓麻醉和其他麻醉方式風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比的研究。

3.1  肝切除

一般來(lái)說(shuō)，肝細(xì)胞癌的切除僅適用于巴塞羅那分期（BCLC）0期的患者。BCLC 0期是指腫瘤＜2 cm，一般狀況良好，肝功能正常（Child-Pugh A級(jí)）且無(wú)門(mén)靜脈高壓。門(mén)靜脈高壓的血清學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為外周血血小板計(jì)數(shù)＞100 000/μl。一些研究也將HVPG＜10 mm Hg作為無(wú)臨床門(mén)靜脈高壓或CT下或內(nèi)鏡下無(wú)食管靜脈曲張的判定標(biāo)準(zhǔn)。肝臟硬度的測(cè)量（如瞬時(shí)彈性成像）可作為外科肝切除的指導(dǎo)，但尚無(wú)合適的界值。一項(xiàng)病例組報(bào)道研究得出的參考界值為肝臟硬度＜22 kPa。與HVPG＞10 mm Hg相比，將肝臟硬度＞22 kPa作為預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能惡化的指標(biāo)，其敏感度和陰性預(yù)測(cè)值均較高。也有研究建議將界值降到12~15 kPa。MELD評(píng)分＜9分也可作為肝纖維化患者肝切除的適應(yīng)證，因?yàn)檫@些患者術(shù)后預(yù)后較好。

3.2  膽囊切除

肝纖維化患者行腹部影像學(xué)（超聲成像和橫斷面成像）時(shí)常提示膽囊壁增厚，尤其是合并腹水時(shí)，這種表現(xiàn)多為肝纖維化相關(guān)的纖維增生而不是急性膽囊炎的水腫。事實(shí)上出現(xiàn)急性腹痛癥狀的肝纖維化患者，其急性膽囊炎是很少漏診的。一般來(lái)說(shuō)，擬行肝移植的肝纖維化患者的擇期膽囊切除術(shù)應(yīng)推遲到肝移植后。如果肝纖維化患者被診斷為急性膽囊炎需要急診切除，應(yīng)該被轉(zhuǎn)診到有肝纖維化患者膽囊切除經(jīng)驗(yàn)的中心；不推薦Child-Pugh C級(jí)或腹水難以控制的肝纖維化患者行膽囊切除。如非必要，考慮到腹水、高感染風(fēng)險(xiǎn)和操作并發(fā)癥，這些患者一般也不推薦行經(jīng)皮膽管穿刺引流。癥狀不嚴(yán)重時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可施行內(nèi)鏡下膽囊穿次引流以緩解癥狀。

美國(guó)調(diào)查研究顯示，肝纖維化患者腔鏡膽囊切除術(shù)的病死率和中轉(zhuǎn)率均高于普通人群。對(duì)于膽囊切除術(shù)，MELD評(píng)分與病死率相關(guān)性較好，但沒(méi)有考慮到手術(shù)操作本身相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前沒(méi)有對(duì)比腔鏡膽囊切除和開(kāi)腹膽囊切除的前瞻性研究，但單中心回顧性對(duì)照研究顯示在技術(shù)可靠時(shí)，腔鏡膽囊切除更優(yōu)。

4  肝纖維化患者圍手術(shù)期管理與評(píng)估   

對(duì)于未合并肝衰竭的患者，手術(shù)一般是安全的。經(jīng)驗(yàn)豐富多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的早期參與是成功的關(guān)鍵。外科團(tuán)隊(duì)與患者之間最早基于數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)討論與告知是手術(shù)的先決條件，這些商討應(yīng)該盡早開(kāi)始。對(duì)于擬行擇期或者半擇期的手術(shù)患者，需要控制腹水，降低腹腔出血風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)前預(yù)防性地控制急性肝性腦病的復(fù)發(fā)。隨著年齡的增加，患者合并肥胖、NASH和2型糖尿病的比例也增高，因此這些患者還同時(shí)合并其他非肝源性的手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有研究提示肝纖維化患者如果合并如心肺疾病等非肝源性并發(fā)癥時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)疊加甚至加倍。臨床建議，Ⅲ度肥胖和心肺疾病的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)單獨(dú)考慮。同樣，多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都沒(méi)有考慮患者年齡，但年齡確是影響療效和手術(shù)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。事實(shí)上Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分一般只能預(yù)測(cè)未合并其他重大基礎(chǔ)病患者的風(fēng)險(xiǎn)。因此，這些復(fù)雜的患者常需要心血管和呼吸科協(xié)助會(huì)診。

肝纖維化患者的擇期手術(shù)一般需要推遲到肝病得到控制后。有研究報(bào)道術(shù)前肝功能代償?shù)幕颊咝g(shù)后也會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展性的肝衰竭。對(duì)于慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎患者需要避免疾病復(fù)發(fā)，因此擇期或者半擇期手術(shù)應(yīng)推遲至相應(yīng)治療完成后，避免中斷治療。對(duì)于無(wú)法口服藥物的自身免疫性肝炎患者應(yīng)替換成靜脈皮質(zhì)激素給藥。

4.1  腹水

指南推薦如果可能應(yīng)在術(shù)前控制腹水進(jìn)展。腹水可能會(huì)限制肺功能，同時(shí)影響圍術(shù)期肺功能恢復(fù)。腹水患者在麻醉誘導(dǎo)時(shí)有發(fā)生誤吸風(fēng)險(xiǎn)。因此，癥狀性腹水患者圍手術(shù)期需行腹腔穿刺引流腹水，同時(shí)根據(jù)引流量靜脈補(bǔ)充白蛋白（6~8 g/L）。根據(jù)指南，對(duì)于既往有自發(fā)性腹膜炎病史和低蛋白的患者，恢復(fù)口服藥時(shí)應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。對(duì)于尚不能口服藥物的患者，可以使用三代頭孢菌素（如頭孢曲松鈉 1 g，1次/d）作為預(yù)防性抗生素直到過(guò)渡至口服藥。術(shù)前胸腔穿刺僅推薦用于中至大量胸水以至影響呼吸功能的患者。圍手術(shù)期靜脈液體和血制品輸注需要控制總量，避免加重細(xì)胞外液聚積、腹水和門(mén)靜脈高壓。

僅有少量無(wú)對(duì)照的病例評(píng)估了為減少術(shù)中交通支和腹腔內(nèi)血管出血術(shù)前行預(yù)防性TIPS的獲益。盡管預(yù)防性TIPS可減少術(shù)中輸血率，但現(xiàn)有研究為非對(duì)照研究，且未報(bào)道肝性腦病等并發(fā)癥發(fā)生率。另一方面，一項(xiàng)肝移植術(shù)的同期回顧性對(duì)照研究顯示是否行術(shù)前TIPS，兩組在紅細(xì)胞和血漿輸注需求方面無(wú)顯著差異。不僅如此，TIPS有可能誤置入右心房、下腔靜脈和腸系膜靜脈，干擾后期肝移植。綜上，因?yàn)橛行晕幢蛔C實(shí)、缺乏證據(jù)支持、潛在高并發(fā)癥發(fā)生率和增加花費(fèi)等，預(yù)防性TIPS不作為常規(guī)推薦。

4.2  止血與凝血

基于術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和INR的常規(guī)性輸血對(duì)減少術(shù)中和術(shù)后出血無(wú)效。肝纖維化患者處于促凝因子和肝臟合成抗凝蛋白同時(shí)缺乏的“再平衡”狀態(tài)。因此可能不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血。事實(shí)上，在肝病進(jìn)展時(shí)，蛋白C的缺乏會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)易栓狀態(tài)。這些研究充分質(zhì)疑了多數(shù)肝纖維化患者術(shù)前預(yù)防性輸血的必要性。INR無(wú)法預(yù)測(cè)肝纖維化患者的出血相關(guān)并發(fā)癥，不推薦術(shù)前預(yù)防性新鮮冰凍血漿輸注。

盡管血小板減少癥是肝纖維化患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，體外研究和回顧性橫斷面研究顯示多數(shù)肝纖維化患者血小板計(jì)數(shù)＞50 000/μl即可滿足血凝塊形成的需要。預(yù)防性輸血提高血小板水平似乎并無(wú)獲益，同時(shí)可能導(dǎo)致輸血相關(guān)并發(fā)癥、容量過(guò)負(fù)荷和血栓意外的發(fā)生。近年來(lái)，促血小板生成素（洛米帕洛）和血小板受體激動(dòng)劑（艾曲波帕、Avatrombopag和Lusutrombopag）被用于治療特發(fā)性血小板減少引起的血小板減少癥。HCV所致肝纖維化患者干擾素抗病毒治療時(shí)艾曲波帕也用于提升血小板。目前只有Avatrombopag和Lusutrombopag可應(yīng)用于肝病相關(guān)血小板減少癥的治療。Avatrombopag和Lusutrombopag的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在肝纖維化患者中相對(duì)于安慰劑組可有效提升血小板至50 000/μl以上。值得注意的是這兩項(xiàng)重要研究都提示在試驗(yàn)組和安慰劑組中出血率相等，所以有創(chuàng)操作前是否有必要提升血小板值得進(jìn)一步討論。另外，使用這些藥物時(shí)應(yīng)注意肝病患者是否會(huì)發(fā)生血栓事件，目前對(duì)于肝纖維化患者這些藥物的術(shù)前使用時(shí)機(jī)尚無(wú)推薦，但對(duì)于血小板基礎(chǔ)值低于50 000/μl的高出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期手術(shù)患者應(yīng)使用這些藥物。使用后警惕血栓事件如門(mén)靜脈或深靜脈血栓的形成。這些藥物的進(jìn)一步臨床研究正在進(jìn)行中。

低纖維蛋白原與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。肝纖維化患者纖維蛋白原＜100 mg/dl時(shí)會(huì)抑制血栓形成。輸注冷沉淀補(bǔ)充纖維蛋白原的容量負(fù)荷小，降低了對(duì)容量的影響。盡管無(wú)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證纖維蛋白原輸注的有效性，但高危手術(shù)操作前肝纖維化患者輸注冷沉淀提高纖維蛋白原水平從生理學(xué)角度考慮可提供足夠的血栓形成底物。

在具備條件的大中心，黏彈性測(cè)試（血栓彈力圖和轉(zhuǎn)動(dòng)血栓彈力圖）可指導(dǎo)術(shù)中輸血，減少一般手術(shù)患者紅細(xì)胞和血漿的需求，尤其是肝纖維化患者。如果可能，肝纖維化患者在術(shù)前和術(shù)中應(yīng)行黏彈性測(cè)試幫助指導(dǎo)合理輸血。該項(xiàng)技術(shù)的具體分析請(qǐng)參考相關(guān)文獻(xiàn)。

4.3  疼痛管理

肝纖維化患者因藥物代謝和清除的改變，其藥物相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。與一般患者相比，阿片類藥物的劑量減少同時(shí)給藥間隔延長(zhǎng)。盡管沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，肝纖維化患者傾向使用氫嗎啡酮和芬太尼透皮帖。鑒于苯二氮卓類清除對(duì)蛋白的結(jié)合和肝臟的代謝有決定性作用，僅推薦肝纖維化患者使用如咪達(dá)唑侖這樣的短效苯二氮卓類藥物。肝纖維化患者應(yīng)避免使用即使是小劑量的依賴肝臟代謝的曲馬多或者每日劑量不能超過(guò)2 g的對(duì)乙酰氨基酚。另一方面，肝纖維化患者應(yīng)避免使用可能影響腎臟灌注的NSAID。同樣，避免服用含有對(duì)乙酰氨基酚藥物或者NSAID，尤其是合并使用麻醉劑時(shí)，這樣可能會(huì)加重毒性或在患者未察覺(jué)的情況下攝入過(guò)量的對(duì)乙酰氨基酚。

肝纖維化患者術(shù)后應(yīng)預(yù)防便秘，避免誘發(fā)肝性腦病。每日服用聚乙二醇保持腸道規(guī)律蠕動(dòng)。盡管缺乏對(duì)比研究，利福昔明與乳果糖相比，引起腸道脹氣較輕，因此也許更適合擬行腸道手術(shù)的肝性腦病患者。

4.4  緊急肝移植手術(shù)

治療前，患者是否為肝移植等候者是重要的考慮因素之一。如果患者因種種原因不符合肝移植條件，家屬及醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)慎重考慮手術(shù)，尤其是術(shù)后可能造成病情進(jìn)一步惡化。如果患者在等待肝移植，一些其他的手術(shù)是否應(yīng)考慮推遲到移植術(shù)后再進(jìn)行。如口腔操作這樣的擇期手術(shù)無(wú)論肝移植患者的預(yù)計(jì)等待時(shí)間多長(zhǎng)都最好推遲至移植術(shù)后。如果因可能危及生命而無(wú)法推遲操作，術(shù)前應(yīng)盡可能完成肝移植的相關(guān)評(píng)估。肝移植的候選評(píng)估并不簡(jiǎn)單，能否完成評(píng)估決定于患者如果出現(xiàn)術(shù)后惡化時(shí)完成肝移植評(píng)估的速度和患者有多大可能在近期接受肝移植。一般來(lái)說(shuō)，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)病死率＞15%或MELD評(píng)分＞15分（用于預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分）的患者推薦進(jìn)行肝移植術(shù)前評(píng)估。

5  總結(jié)

肝纖維化患者常需要進(jìn)行有創(chuàng)操作，其圍手術(shù)期管理難度較大。盡管肝纖維化患者并發(fā)癥發(fā)生率和病死率與門(mén)靜脈高壓程度相關(guān)，但對(duì)于肝纖維化患者及其家屬而言，MELD評(píng)分和Child-Pugh評(píng)分僅能提供有限的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)信息。多學(xué)科合作在肝纖維化患者的圍手術(shù)期管理中十分重要，包括治療計(jì)劃、術(shù)前評(píng)估、術(shù)中管理和術(shù)后恢復(fù)?，F(xiàn)有研究結(jié)果十分有限，且多為大型單中心經(jīng)驗(yàn)，尚缺少風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照研究。因此循證醫(yī)學(xué)推薦極其有限，還需大規(guī)模匹配隨機(jī)隊(duì)列研究闡明肝纖維化患者手術(shù)的特點(diǎn)和管理。