文/陳根
10月19日，世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)宣告成功，震動(dòng)全球。實(shí)驗(yàn)成果來自美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科Montgomery教授團(tuán)隊(duì)。
實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，Montgomery教授團(tuán)隊(duì)用手術(shù)夾鉗將患者的血液與豬的腎臟分隔，一旦他們松開夾鉗，血液就會(huì)注入這個(gè)新器官——Montgomery為這一時(shí)刻已經(jīng)準(zhǔn)備了三年。在最壞的情況下，新腎臟將迅速變成藍(lán)色，表明免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了排斥反應(yīng)。同時(shí)，它也意味著，Montgomery團(tuán)隊(duì)這幾年的工作付諸東流。
幸運(yùn)的是，移植術(shù)后，豬腎沒有出現(xiàn)排異反應(yīng)，幾乎立即開始正常工作，產(chǎn)生尿液和肌酐，并正常工作了54個(gè)小時(shí)，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。Montgomery表示，效果甚至比我們預(yù)期的還要好。
此次實(shí)驗(yàn)的成功，可以說是異種移植的一次突破性進(jìn)展，是數(shù)十年來人類尋求使用動(dòng)物器官異種移植挽救生命的重要一步——異種移植的時(shí)代，將要到來了嗎？在異種移植實(shí)現(xiàn)臨床以前，我們又還要面對(duì)什么障礙？
器官移植缺口巨大
之所以要發(fā)展異種移植，其根源還在于器官移植的巨大缺口。
1954年12月23日，美國(guó)成功進(jìn)行了世界第一例人體器官移植。此后，器官移植技術(shù)快速發(fā)展，20世紀(jì)70年代以來，器官移植已經(jīng)成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實(shí)選擇。然而，由于捐獻(xiàn)的器官數(shù)量有限，大量患者需要在長(zhǎng)長(zhǎng)的隊(duì)伍中等待救命的器官。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬人需要器官移植，而器官供體的嚴(yán)重短缺，讓全球平均器官供需比不足1：20。僅在美國(guó)，就有超過10萬人正在等待合適的器官，其中超過9萬人在等待腎臟移植。腎臟的等待時(shí)間平均為三到五年，這意味著，平均每天都有超過20人在等待器官的過程中離開人世。
全世界的科研人員都在嘗試通過多種途徑解決器官移植短缺問題，異種器官移植無疑是其中比較具有應(yīng)用前景的手段。人們夢(mèng)想著異種移植能在某一天實(shí)現(xiàn)，即用動(dòng)物器官來解決可供人類移植的器官短缺問題，但異種移植通常是危險(xiǎn)的。
異種移植的最大障礙就是不相容性。人體強(qiáng)烈排斥與自身不完全相似的細(xì)胞存在，這使得人與人之間的移植也變得非常棘手。潛在的捐贈(zèng)者需要盡可能接近受體，無論是在遺傳學(xué)還是血型方面，而受體需要服用免疫抑制劑以保持較低的排斥率。然而，當(dāng)試圖跨越物種障礙時(shí)，排斥問題會(huì)更加復(fù)雜。
事實(shí)上，早在17世紀(jì)，就有人嘗試用動(dòng)物血液給人類輸血，當(dāng)然，結(jié)果可想而知。后來，科學(xué)家們?cè)噲D利用靈長(zhǎng)類動(dòng)物的器官來避免排斥問題。但由于各種原因，并沒有出現(xiàn)成功案例。
1984年，經(jīng)過多年的研究，美國(guó)洛馬林達(dá)大學(xué)醫(yī)療中心的移植外科醫(yī)生Leonard Bailey認(rèn)為他已經(jīng)克服了免疫系統(tǒng)對(duì)外來器官的快速排異反應(yīng)。隨后，他將一顆狒狒的心臟移植到一個(gè)出生僅12天的畸形嬰兒體Fae內(nèi)。然而，這并未能拯救Fae，她在手術(shù)后第21天死于機(jī)體排斥和器官衰竭。
此后，科學(xué)家們將研究重點(diǎn)從靈長(zhǎng)類動(dòng)物轉(zhuǎn)向了豬，豬成為解決器官短缺問題的研究重點(diǎn)。因?yàn)樨i本身就作為人類的食物而被養(yǎng)殖，因此用于器官移植所產(chǎn)生的的倫理問題較少，此外，豬的產(chǎn)仔數(shù)量大，妊娠期短。并且，豬和人類還有許多共同點(diǎn)，無論是生理上、解剖上，還是基因上。
實(shí)際上，幾十年來，來自豬的心臟瓣膜、來自豬腸的肝素、以及豬皮移植物和豬角膜，已經(jīng)被成功應(yīng)用于人類的治療。比如，血液稀釋肝素是從豬腸中提取的；豬的皮膚移植被用于燒傷；中國(guó)外科醫(yī)生曾用豬的角膜來恢復(fù)患者視力。
但是，將豬的整個(gè)器官移植給人類，首先面臨的問題依然是免疫排斥，這主要是由于豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-Gal（α-半乳糖）抗原所致。事實(shí)上，人與豬的不同之處就在于，豬比人多一種蛋白酶，這種蛋白酶可以把α-Gal置于存在于細(xì)胞表面的分支糖鏈上，使得人體的免疫系統(tǒng)把α-Gal作為攻擊的信號(hào)。
畢竟，此次豬腎臟移植人體手術(shù)得以成功的一個(gè)關(guān)鍵原因，就是用基因技術(shù)，敲除了會(huì)引起免疫排斥的α-Gal基因。
希望和挑戰(zhàn)并存
此次豬腎臟移植人體手術(shù)的實(shí)驗(yàn)來自美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科Montgomery教授團(tuán)隊(duì)。值得一提的是，Montgomery醫(yī)生本人就是心臟移植的接受者，深知異種移植技術(shù)的重要性和迫切性。為了此次實(shí)驗(yàn)，Montgomery已經(jīng)準(zhǔn)備了多年。
Montgomery醫(yī)生團(tuán)隊(duì)用的轉(zhuǎn)基因豬腎臟，來自于Revivicor公司的GalSafe豬。 如上所述，豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-Gal抗原，是使得人體的免疫系統(tǒng)把α-Gal作為攻擊的信號(hào)，為了消除這個(gè)攻擊信號(hào)，Revivicor公司通過CRISPR基因編輯方法，敲除了在豬細(xì)胞表面添加α-Gal的蛋白酶，讓豬細(xì)胞不再表達(dá)α-Gal，從而克服了超急性排斥反應(yīng)。
轉(zhuǎn)基因豬由此被賦予了GalSafe豬的名字。2020年12月15日，美國(guó)FDA宣布GalSafe豬獲批上市。這種家豬可能用于食品或人類治療。新聞稿指出，這是 FDA批準(zhǔn)的首個(gè)可以同時(shí)用于人類食物消費(fèi)和作為潛在療法來源的IGA動(dòng)物，但尚未評(píng)估這些豬用作異種移植產(chǎn)品或植入人類受試者。此次Montgomery教授團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)就是一次對(duì)GalSafe豬的良好試驗(yàn)。
接受豬腎移植的則是一位腦死亡的女性，且腎功能不全，其家人同意在停止生命跡象前進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。因此，Montgomery教授團(tuán)隊(duì)將基因改造過的豬腎臟連接到患者腹部外側(cè)的大腿血管上，并對(duì)患者的身體情況進(jìn)行了兩到三天的觀察。
移植手術(shù)結(jié)束后，器官接受者的身體沒有立即出現(xiàn)排異反應(yīng)，且豬腎在與患者血管相連后，正常發(fā)揮過濾廢物、產(chǎn)生尿液的作用，并正常工作了54個(gè)小時(shí)。同時(shí)，患者的肌酐水平也在術(shù)后恢復(fù)正常，肌酐水平是衡量腎功能是否健全的指標(biāo)之一。在移植手術(shù)后3天，患者生命支持設(shè)備按預(yù)定日期去除。
Montgomery表示，器官在體外發(fā)揮作用的事實(shí)，有力地表明它在體內(nèi)也會(huì)發(fā)揮作用。“這比我們預(yù)期的還要好，”他說，“它看起來就像我做過的任何活體捐贈(zèng)者的移植手術(shù)。很多來自死者的腎臟無法立即工作，需要幾天或幾周的時(shí)間才能開始工作。而這次的移植立即就起作用了?！?/span>
當(dāng)然，雖然作為世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)，Montgomery團(tuán)隊(duì)大獲成功，但從在異種移植的角度來講，離真正的異種移植臨床又還有很大距離。
一方面，從試驗(yàn)對(duì)象來看，這次試驗(yàn)的受體是一位腦死亡的女性，在家屬同意后，研究團(tuán)隊(duì)并沒有像正常器官移植那樣將腎臟移植到髂內(nèi)動(dòng)靜脈上，而是選擇和受體大腿的血管相連。在接下來的 54 個(gè)小時(shí)里，腎臟被放在受體體外保存。
雖然方便了研究人員從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態(tài)，但也意味著，異種腎移植手術(shù)并非為了拯救患者，只是一次在人體上進(jìn)行的技術(shù)驗(yàn)證。在54 小時(shí)的觀察后，試驗(yàn)結(jié)束。目前，這項(xiàng)研究并沒有經(jīng)過同行評(píng)議，也暫無數(shù)據(jù)發(fā)表。
另一方面，雖然通過基因技術(shù)敲除α-gal 后能夠逃避超急性排斥反應(yīng)，但 α-gal 僅僅是超急性排斥反應(yīng)靶點(diǎn)中的一個(gè)，其他靶點(diǎn)還包括但不限于：CMAH 基因，CMAH 基因存在和表達(dá)能夠引起異種移植免疫排斥；ASGR1 基因，ASGR1可以被受體的免疫細(xì)胞識(shí)別并攻擊，引起急性的血管內(nèi)凝血，造成豬器官的快速失活，同時(shí)還可以誘發(fā)異種移植后受體發(fā)生血小板減少癥等等。
人類對(duì)于器官移植的探索已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百年，并且已經(jīng)解決了許多阻礙豬腎移植的歷史障礙。因此，面對(duì)豬腎異種移植作為緩解目前人體器官捐贈(zèng)短缺的問題，并為終末期腎病患者提供更大的長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)和更好的生活質(zhì)量的這一潛力技術(shù)，我們也不妨多一些樂觀的希望。
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