卡爾曼綜合征（KS）是一種遺傳性疾病，可以阻止一個(gè)人開始或完全完成青春期。卡爾曼綜合征是一組稱為低促性腺激素性性腺功能減退癥的形式。為了區(qū)別于其他形式的低促性腺激素性性腺功能減退癥，卡爾曼綜合征還有一種完全缺乏嗅覺或嗅覺減退的額外癥狀。[1] [2] [3]如果不及時(shí)治療，人們的第二性征特征就會(huì)很明顯，表現(xiàn)出性腺機(jī)能減退的跡象，幾乎總是不育，并且患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。[1]還可能出現(xiàn)一系列影響面部，手部和骨骼系統(tǒng)的其他身體癥狀。[2]
根本原因是下丘腦的促性腺激素釋放激素的正確產(chǎn)生或活動(dòng)失敗。這導(dǎo)致雄性中的性激素睪酮水平低或女性中的雌激素和孕酮水平低。診斷通常發(fā)生在青春期無法開始的青少年時(shí)期。[3]
通常需要對(duì)男性和女性進(jìn)行終身治療。激素替代療法（HRT）是主要的治療形式，旨在替代缺失的睪酮或雌激素和孕酮。還提供專業(yè)的生育治療。[4]
這種情況在男性中比在女性中更常被診斷出來。[5] 2011年對(duì)芬蘭人口的研究估計(jì)總共有48,000人中有1人發(fā)病，其中男性占30,000人，女性占125,000人。[6] Kallmann綜合征首先在1944年由德裔美國(guó)遺傳學(xué)家Franz Josef Kallmann發(fā)表的論文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙醫(yī)生Aureliano Maestre de San Juan已經(jīng)注意到嗅覺和性腺機(jī)能減退之間的聯(lián)系。[9] [10]
目錄
1 癥狀和體征
1.1 生殖功能
1.2 非生殖功能
1.3 骨質(zhì)疏松癥
2 遺傳學(xué)
3 病理生理學(xué)
4 診斷
4.1 臨床試驗(yàn)
4.2 實(shí)驗(yàn)室測(cè)試
4.3 醫(yī)學(xué)成像
5 治療
5.1 激素替代療法
5.2 生育治療
6 預(yù)后
7 流行病學(xué)
8 歷史
9 術(shù)語
10 研究
11 參考資料
體征和癥狀
19歲患有Kallmann綜合征，診斷和治療前
通常很難將Kallmann綜合征（KS）/低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）的病例與青春期的直接的體質(zhì)延遲區(qū)分開來。但是，如果14歲（女孩）或15歲（男孩）年齡沒有開始青春期，并且存在下面提到的一種或多種非生殖特征，那么轉(zhuǎn)診生殖內(nèi)分泌學(xué)家可能是可取的。[11] [1] ] [5]
KS和其他形式的HH的特征可以分為兩個(gè)不同的類別; “生殖”和“非生殖”。[3] [10] [4] [12] [2]
生殖功能
未能開始或完全完成青春期。[1]
男性缺乏睪丸發(fā)育（體積<4 ml，而正常范圍在12至25 ml之間）。[1]
原發(fā)性閉經(jīng)（未能開始月經(jīng)）。[5]
第二性征特征不明確。[2]
Micropenis占5-10％的男性病例。[1]
出生時(shí)隱睪癥（睪丸未降低）[1]
低水平的促性腺激素LH和FSH。[2]
由男性睪酮水平低或女性雌激素/孕酮引起的性腺機(jī)能減退[2]
不育。[1]
非生殖功能
完全缺乏嗅覺（嗅覺喪失）或嗅覺（嗅覺減退）明顯減少。這是卡爾曼綜合癥的定義特征;在其他HH病例中沒有看到。大約50％的HH病例伴有嗅覺障礙，可稱為卡爾曼綜合征[2]。
腭裂，野兔唇或其他中線顱面缺陷。[3]
神經(jīng)性聽力障礙[2]
沒有一個(gè)腎臟（單側(cè)腎臟發(fā)育不全）[2]
骨骼缺陷包括分開的手/腳（ectrodactyly），縮短的中指（掌骨）[2]或脊柱側(cè)凸[13]
手動(dòng)同步（手的鏡像動(dòng)作）[2]
缺牙（hypodontia）[2]
由于腦性共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致平衡或協(xié)調(diào)性差。[5]
眼部缺陷，如coloboma或上瞼下垂。[10]
色盲發(fā)生率增加[14] [15]
每個(gè)特定KS / HH病例的確切遺傳性質(zhì)將決定哪些非繁殖特征將發(fā)生（如果有的話）。癥狀的嚴(yán)重程度也因病例而異。即使是家庭成員也不會(huì)表現(xiàn)出相同的癥狀范圍或嚴(yán)重程度。[2] [5]
KS / HH最常出生于出生時(shí)，但在男性和女性中均發(fā)現(xiàn)成人發(fā)病。下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPG軸）在出生時(shí)和成人生活中正常發(fā)揮作用，使正常的青春期和正常的生殖功能。然后HPG軸完全失敗或在成人生命中降低到非常低水平的GnRH釋放，沒有明顯的原因（例如垂體腫瘤）。這將導(dǎo)致睪酮或雌激素水平下降和不育。[13] [16]
功能性下丘腦性閉經(jīng)在女性中可見，其中HPG軸因身體或心理壓力或營(yíng)養(yǎng)不良而受到抑制，但在去除應(yīng)激源后可逆轉(zhuǎn)[1]。
一些KS / HH病例在成人生活期間似乎逆轉(zhuǎn)，其中HPG軸恢復(fù)其正常功能并且GnRH，LH和FSH水平恢復(fù)到正常水平。這種情況發(fā)生在大約10％至22％的人群中，主要是血壓正常的CHH病例，而不是KS病例，僅發(fā)生在接受過某種形式的睪酮替代療法的人群中。僅在睪丸激素治療時(shí)睪丸體積增加時(shí)才會(huì)發(fā)現(xiàn)，治療停止后睪酮水平恢復(fù)正常。這種類型的KS / HH很少發(fā)生在雄性?胸和櫛聰陸擋∈返那榭魷隆5] [3]
患有KS和其他形式HH的受影響個(gè)體幾乎總是天生具有正常的性別分化;即，他們是男性或女性。這是由于胎盤在妊娠約12至20周（妊娠）產(chǎn)生的人絨毛膜促性腺激素（hCG），通常不受KS或CHH的影響。[17]
患有KS / HH的人缺乏通常在出生至六個(gè)月之間發(fā)生的GnRH，LH和FSH的激增。這種激增在嬰兒中尤其重要，因?yàn)樗兄诓G丸下降到陰囊中。 GSRH / LH / FSH在非KS / HH兒童中的激增使男孩的睪酮水平可檢測(cè)到，女孩的雌激素和黃體酮水平可檢測(cè)到。如果懷疑新生兒中有KS / HH，那么這種激增的缺乏有時(shí)可以用作診斷工具，但通常不足以在女孩中進(jìn)行診斷。[3]
骨質(zhì)疏松
患有KS / CHH的一個(gè)可能的副作用是發(fā)生繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)減少的風(fēng)險(xiǎn)增加。雌激素（雌性）或睪酮（雄性）對(duì)維持骨密度至關(guān)重要。[18]缺乏睪酮或雌激素可以增加骨吸收的速度，同時(shí)減緩骨形成的速度?？偟膩碚f，這會(huì)導(dǎo)致骨骼變?nèi)?，脆弱，骨折的傾向更高。
即使短時(shí)間內(nèi)雌激素或睪丸激素水平較低，如KS / CHH診斷延遲，也會(huì)導(dǎo)致患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其他風(fēng)險(xiǎn)因素如吸煙也會(huì)因此而發(fā)生，因此發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因人而異。建議進(jìn)行骨密度掃描以監(jiān)測(cè)骨礦物質(zhì)密度。[13]
骨密度掃描稱為雙能X射線吸收測(cè)定掃描（DEXA或DXA掃描）。這是一個(gè)簡(jiǎn)單的測(cè)試，只需不到15分鐘即可完成。它涉及拍攝脊柱和臀部的專門X射線照片并測(cè)量骨礦物質(zhì)密度，并將結(jié)果與​​一般人群中年輕健康成人的平均值進(jìn)行比較。[19]
足夠的鈣水平，可能更重要的是，維生素D水平對(duì)健康的骨密度至關(guān)重要。有些患有KS / CHH的人會(huì)檢查他們的水平，并可能會(huì)開處方額外的維生素D片劑或注射劑，以防止病情惡化。一些研究人員聲稱維生素D缺乏癥在許多人群中普遍存在，并且可能與其他疾病有關(guān)。[20]維生素D對(duì)一般整體健康的作用目前正受到密切關(guān)注。
除激素替代療法外，一些患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的人可能會(huì)使用雙膦酸鹽來維持骨量。[21]
遺傳學(xué)
進(jìn)一步的信息：GnRH缺乏癥的遺傳學(xué)。
特發(fā)性低促性腺激素性性腺機(jī)能減退的遺傳和分子基礎(chǔ)
迄今為止，至少有25種不同的基因通過破壞GnRH的產(chǎn)生或活性而引起卡爾曼綜合征或其他形式的促性腺激素性性腺機(jī)能減退（37）。所涉及的這些基因涵蓋了所有形式的遺傳，并且沒有一種基因缺陷被證明對(duì)所有病例都是常見的，這使得基因檢測(cè)和遺傳預(yù)測(cè)變得困難。[22] [23]
已知引起KS / CHH病例的基因數(shù)量仍在增加。[12]此外，據(jù)認(rèn)為，某些KS / CHH病例是由同時(shí)發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立的基因缺陷引起的。[5]
個(gè)別基因缺陷可能與特定癥狀有關(guān)，這有助于確定要測(cè)試的基因。[5] [2] 35-45％的KS / CHH病例具有未知的遺傳原因。[24]
ANOS1基因缺陷（以前稱為KAL-1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)并且最常檢測(cè)的基因缺陷。它引起與Kallmann綜合征的x連鎖形式，并且與嗅覺喪失，雙手同步和腎發(fā)育不全的其他癥狀相關(guān)。該缺陷被認(rèn)為是所有Kallmann綜合征/ CHH病例的5％至10％。[5] [2]
病理生理學(xué)
顯示從下丘腦到睪丸或卵巢的青春期正常荷爾蒙控制及其負(fù)反饋機(jī)制。 負(fù)反饋控制允許根據(jù)當(dāng)時(shí)身體的需要釋放適量的激素。
顯示了下丘腦中GnRH激素釋放中斷對(duì)睪丸和卵巢隨后在青春期無法正常發(fā)揮作用的影響，如KS / HH病例所示。 在大多數(shù)KS / HH病例中，睪丸和卵巢能夠正常運(yùn)作，但由于沒有正確的荷爾蒙信號(hào)，因此無法正常運(yùn)作。
GNRH1的結(jié)構(gòu)
（來自PDB：1YY1）
卡爾曼綜合征或其他形式的促性腺激素性性腺功能減退癥的根本原因是下丘腦激素GnRH的正確作用失敗。孤立的GnRH缺陷（IGD）一詞越來越多地被用來描述這組病癥，因?yàn)樗怀隽诉@些病癥的主要原因，并將它們與其他病癥區(qū)分開來，例如Klinefelter綜合征或特納綜合征，它們有一些相似的癥狀，但病因不同[25]。術(shù)語性腺功能減退癥描述了低水平的循環(huán)性激素;雄性睪酮和雌性雌激素和黃體酮。性腺機(jī)能減退可以通過許多不同的機(jī)制發(fā)生。術(shù)語低促性腺激素的使用涉及這樣的事實(shí)，即在HH中發(fā)現(xiàn)的性腺功能減退癥是由通常由垂體前葉腺（稱為促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH））釋放的促性腺激素激素的產(chǎn)生中斷引起的。 [12] [24]否則GnRH活性的失敗可能是由于下丘腦內(nèi)沒有GnRH釋放神經(jīng)元。 HH可以作為孤立的病癥發(fā)生，僅LH和FSH產(chǎn)生受影響，或者它可以在垂體缺乏綜合癥狀中發(fā)生。
在正常胚胎發(fā)育的前10周，GnRH釋放神經(jīng)元從其鼻區(qū)的原始來源遷移并最終在下丘腦內(nèi)。這些神經(jīng)元起源于發(fā)育頭的一個(gè)區(qū)域，即嗅覺基板，它會(huì)產(chǎn)生鼻子;然后，它們與嗅覺神經(jīng)纖維一起穿過篩板，進(jìn)入頭端前腦。從那里他們遷移到將成為下丘腦的東西。嗅覺神經(jīng)纖維發(fā)育的任何問題都將阻止GnRH釋放神經(jīng)元向大腦的進(jìn)展。[26]
診斷
診斷KS和其他形式的CHH由于難以區(qū)分正常的青春期構(gòu)成延遲或KS / CHH病例而變得復(fù)雜。[27] [4] [28]診斷通常是在青春期延遲檢查期間發(fā)現(xiàn)的排除之一。[29] [30] [31]
在男性中，使用年齡適當(dāng)水平的睪酮可以幫助區(qū)分KS / CHH病例和青春期延遲病例。如果沒有明顯的青春期，特別是沒有睪丸發(fā)育，那么生殖內(nèi)分泌學(xué)家的審查可能是合適的。如果到16歲時(shí)青春期不明顯，那么該人應(yīng)該被轉(zhuǎn)介進(jìn)行內(nèi)分泌學(xué)檢查。[32]有時(shí)可能在6個(gè)月之前對(duì)KS / CHH進(jìn)行產(chǎn)后診斷，因?yàn)樵诨加蠯S / CHH的嬰兒中，促性腺激素與睪酮或雌激素的正常產(chǎn)后激素激增不存在。血液中缺乏可檢測(cè)的激素可用作診斷指標(biāo)，特別是在男性嬰兒中。[33]
在女性中，診斷有時(shí)會(huì)進(jìn)一步延遲，因?yàn)樵诳紤]KS / CHH病例之前，通常必須首先調(diào)查其他閉經(jīng)原因。[34]
坦納規(guī)模 - 女性
KS / CHH正常的診斷涉及一系列臨床，生化和放射學(xué)測(cè)試，以排除可能導(dǎo)致類似癥狀的其他病癥。
臨床試驗(yàn)
將高度與標(biāo)準(zhǔn)增長(zhǎng)圖表進(jìn)行比較。
確定性發(fā)育的Tanner階段。 （患有KS / CHH的男性通常處于生殖器I期或II期，女性處于I期，乳房發(fā)育，男性和女性處于III期，伴有陰毛發(fā)育）。[2]
檢查男性的小陰莖和未睪丸（隱睪癥）。
測(cè)量睪丸體積。
檢查乳房發(fā)育和女性月經(jīng)初潮的年齡。
使用氣味面板或賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別測(cè)試（UPSIT）檢查嗅覺
檢查聽力障礙。
檢查牙齒缺失或唇裂和/或腭裂是否存在。
檢查皮膚和頭發(fā)的色素沉著。
檢查手的鏡像運(yùn)動(dòng)或神經(jīng)發(fā)育遲緩的跡象。
[3] [2]
實(shí)驗(yàn)室測(cè)試
清晨激素測(cè)試包括FSH，LH，睪酮，雌激素和催乳素。
GnRH和/或hCG刺激試驗(yàn)以確定下丘腦和垂體的活動(dòng)。
精子測(cè)試
肝功能，腎功能和炎癥標(biāo)志物檢測(cè)。
核型檢查染色體異常。
[3] [2]
醫(yī)學(xué)影像
進(jìn)行手腕X光檢查以確定骨齡。
腦MRI可以排除下丘腦或垂體的任何結(jié)構(gòu)異常，并檢查是否存在嗅球。
腎臟超聲治療單側(cè)腎發(fā)育不全。
骨密度掃描（DXA）檢查骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)減少。
[3] [2]
治療
睪酮凝膠小袋，十一酸睪酮注射液（Nebido），人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射液，促多烯菌素注射液（hMG）。
對(duì)于男性和女性而言，治療的最初目標(biāo)是通常在青春期發(fā)現(xiàn)的第二性征的發(fā)展。[2] [35] [30] [31] [36]一旦實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，男性和女性都需要繼續(xù)進(jìn)行激素替代治療，以維持性功能，骨骼健康，性欲和一般健康。[3]在男性中，需要睪酮替代療法來維持正常肌肉質(zhì)量。[2]
對(duì)于疑似KS / CHH的男性嬰兒，如果出現(xiàn)使用或手術(shù)或促性腺激素或DHT治療，有時(shí)需要及早治療以糾正未下降的睪丸和小陰莖。患有KS / CHH的女性通常在青春期之前不需要任何治療。目前，由于缺乏嗅覺，手部鏡像運(yùn)動(dòng)或缺少一個(gè)腎臟，目前尚無治療方法。[3]
用KS /​​ CHH治療男性和女性通常包括三種選擇中的一種，可用于激素替代療法和/或生育治療。[2] [3]
性激素替代品（睪丸激素或雌激素和黃體酮）。
促性腺激素治療（復(fù)制FSH和LH活性的藥物）。
GnRH脈沖療法。
激素替代療法
治療方法和劑量將根據(jù)所治療的個(gè)體而變化。初始治療通常在年輕患者中以較低劑量進(jìn)行，以便在達(dá)到成人劑量之前產(chǎn)生第二性征。[2]
對(duì)于患有KS / CHH的男性，睪酮遞送的類型包括每日貼劑，每日凝膠使用，每日膠囊，皮下或肌內(nèi)注射或六個(gè)月植入物。不同的睪酮配方用于確保睪酮的合成代謝和雄激素作用。[3] [4]已經(jīng)開發(fā)了鼻睪酮遞送方法，但它們?cè)贙S / CHH治療中的應(yīng)用尚未得到正式評(píng)估。[2]
促性腺激素治療，以人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射的形式，有或沒有使用FSH，也可用于男性患者，以誘導(dǎo)第二性特征發(fā)展以及可能的生育誘導(dǎo)。[3]
對(duì)于女性，激素替代涉及使用雌激素和黃體酮。首先，雌激素以片劑或凝膠形式使用以最大化乳房發(fā)育，然后使用雌激素和黃體酮的組合。[3] [2]通常需要使用周期性黃體酮來幫助保持子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜）的健康。[2]
在男性中，監(jiān)測(cè)治療通常需要測(cè)量血清睪酮，抑制素B，血細(xì)胞比容和前列腺特異性抗原（PSA）。如果使用注射劑，則采用谷值水平以確保在整個(gè)注射周期中達(dá)到足夠的睪酮水平。[3]
在女性監(jiān)測(cè)通常包括測(cè)量雌激素，F(xiàn)SH，LH，抑制素B和抗苗勒管激素（AMH）。[3]
標(biāo)準(zhǔn)激素替代療法通常不會(huì)引起男性或女性的生育能力，男性也沒有睪丸生長(zhǎng)。青少年早期治療可以幫助KS / CHH患者的心理健康。[3]
生育治療
促性腺激素治療可用于男性和女性患者，以實(shí)現(xiàn)某些人的生育能力。[3] [2]
脈沖GnRH療法也可用于誘導(dǎo)生育，尤其是女性，但其使用僅限于少數(shù)?？浦委熤行?。[2]
在患有KS / CHH的男性中，不育主要是由于睪丸內(nèi)缺乏精子生成。精子的產(chǎn)生可以通過使用通過微量輸注泵給藥的GnRH或通過使用促性腺激素注射（hCG，F(xiàn)SH，hMG）來實(shí)現(xiàn)。為自然受孕實(shí)現(xiàn)足夠精子生產(chǎn)所需的時(shí)間因人而異。如果預(yù)處理睪丸非常小并且有睪丸未移位的歷史，則可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間來實(shí)現(xiàn)精子生成。在這些情況下，可能需要輔助生殖技術(shù)，例如使用睪丸精子提?。═ESE）和/或卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）進(jìn)行精子取出。[37]
在患有KS / CHH的女性中，不育主要是由于卵巢內(nèi)卵的成熟不足?？梢酝ㄟ^脈沖GnRH治療或者以設(shè)定的間隔給予促性腺激素注射（hCG，F(xiàn)SH，hMG）來實(shí)現(xiàn)排卵誘導(dǎo)，以觸發(fā)卵子的成熟和釋放以進(jìn)行自然受孕。[37]
預(yù)測(cè)
據(jù)報(bào)道，10％至22％的病例出現(xiàn)癥狀逆轉(zhuǎn)。[38] [2]
在KS和正常CHH中都觀察到逆轉(zhuǎn)病例，但在KS病例（嗅覺也受到影響）中似乎不太常見。逆轉(zhuǎn)并不總是永久性的，并且尚未完全了解確切的遺傳原因。[39]
流行病學(xué)
Kallmann綜合征的流行病學(xué)尚不清楚。個(gè)別研究包括一份1986年的報(bào)告，該報(bào)告審查了撒丁島軍隊(duì)的醫(yī)療記錄，其中86,000名男性患病率為[40]，2011年芬蘭報(bào)告發(fā)現(xiàn)男性患病率為1：30,000，女性患病率為1：125,000 [41]。
Kallmann綜合征在男性中的發(fā)生率是女性的4倍，但在家族性病例中僅為男性的2.5倍[40] [41]。
歷史
Franz J. Kallmann，大約1950年
Kallmann綜合征首先在1944年由德裔美國(guó)遺傳學(xué)家Franz Josef Kallmann發(fā)表的論文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙醫(yī)生Aureliano Maestre de San Juan已經(jīng)注意到嗅覺和性腺機(jī)能減退之間的聯(lián)系。[9]在20世紀(jì)50年代，De Morsier和Gauthier報(bào)道了性腺功能減退癥患者大腦部分或完全沒有嗅球[42] [10]。
術(shù)語
描述HH病例時(shí)使用的術(shù)語各不相同，可包括：
GnRH缺乏癥
先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（CHH）[43]
特發(fā)性/孤立性低促性腺功能減退癥（IHH）
正常的低促性腺功能減退癥（nHH）
下丘腦性腺功能減退癥
嗅覺 - 生殖器綜合癥
研究
Kisspeptin是一種調(diào)節(jié)GnRH從下丘腦釋放的蛋白質(zhì)，后者反過來調(diào)節(jié)LH的釋放，并在較小程度上調(diào)節(jié)垂體前葉腺的FSH釋放。已知Kisspeptin及其相關(guān)受體KISS1R參與青春期的調(diào)節(jié)。研究表明，Kisspeptin有可能用于診斷和治療Kallmann綜合征和CHH的某些病例[44] [45]。
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