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在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，經(jīng)氣道局部應(yīng)用抗感染藥物可追溯到20世紀(jì)50年代霧化吸入抗菌藥物治療肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）合并感染，其后有氣管內(nèi)滴入藥物治療空洞性肺結(jié)核和肺膿腫［1］。隨著新藥的上市，肺結(jié)核和肺膿腫等疾病全身性治療的效果顯著提升，加之霧化吸入時(shí)藥物多沉積在氣道而非肺內(nèi)感染部位、缺乏局部用藥的專用制劑或誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌等擔(dān)憂，霧化吸入抗菌治療不再被認(rèn)可。近年來隨著多重耐藥（multi-drug resistant，MDR）菌感染和慢性感染等的增多，局部應(yīng)用抗感染藥物再次獲得重視；與此同時(shí)，陸續(xù)有霧化溶液、干粉吸入劑（dry powder inhaler，DPI）等專用劑型上市。

盡管經(jīng)氣道應(yīng)用抗感染藥物已積累了一定的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，但已有的研究大多存在觀察人群、給藥途徑及用藥方案差異大等缺陷，其有效性和安全性有待評(píng)價(jià)；同時(shí)，國(guó)內(nèi)因?qū)Ｓ弥苿┹^少且存在靜脈制劑局部應(yīng)用和藥品配制等爭(zhēng)議和問題。為了規(guī)范成人下呼吸道局部抗感染治療的臨床實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組組織專家制定了本共識(shí)，對(duì)相關(guān)藥物、適應(yīng)證、用法和注意事項(xiàng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，對(duì)處于研究階段和已在國(guó)外上市的藥物也進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹。本共識(shí)以臨床研究證據(jù)為基礎(chǔ)，經(jīng)感染學(xué)組委員討論后形成統(tǒng)一意見，并廣泛征求相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?，?jīng)過多次修改，最終定稿。由于目前該領(lǐng)域尚多處于探索階段，本共識(shí)未制定推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別。

經(jīng)氣道局部抗感染治療的給藥途徑包括霧化吸入、干粉吸入和經(jīng)支氣管鏡注入，其潛在獲益人群為全身用藥療效不滿意的難治性肺部感染患者，常存在以下因素：（1）局部解剖因素相關(guān)的慢性感染，如CF、非CF支氣管擴(kuò)張癥及肺囊腫伴感染等［2, 3］；（2）肺結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌病、支氣管肺曲霉病、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa， PA）等病原微生物導(dǎo)致的慢性持續(xù)性感染［4, 5, 6］；（3）疾病因素導(dǎo)致全身用藥時(shí)局部藥物濃度難以達(dá)到有效治療濃度，如慢性肺膿腫和支氣管肺曲霉病等［4, 5］；（4）藥物特性決定了靜脈用藥后肺內(nèi)組織濃度低，提高藥物劑量后則不良反應(yīng)增加，而經(jīng)氣道給藥局部藥物濃度高、全身吸收少，如氨基糖苷類、多黏菌素類藥物治療MDR病原體，特別是廣泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）革蘭陰性桿菌（Gram-negative bacilli，GNB）所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）［7］、吸入噴他咪預(yù)防肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia，PJP）等［8］。此外，扎那米韋僅有DPI劑型，用于流行性感冒（簡(jiǎn)稱「流感」）的預(yù)防和治療［9］。常用藥物及相關(guān)用法見表1和表2。

常見的難治性下呼吸道感染局部治療推薦意見如下：（1）VAP：對(duì)于MDR GNB所致的VAP，如果致病菌僅對(duì)氨基糖苷類藥物或多黏菌素等抗感染藥物敏感，而又由于劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)無法通過增加這些藥物的全身劑量來確?？垢腥警熜r(shí)，可考慮在全身抗感染藥物治療的基礎(chǔ)上輔助性吸入此類抗感染藥物。應(yīng)使用合適的霧化裝置，根據(jù)患者的病理生理特點(diǎn)設(shè)置適當(dāng)?shù)奈鯘舛群屯饽Ｊ健２煌扑]霧化吸入抗感染藥物經(jīng)驗(yàn)性治療VAP。（2）非CF支氣管擴(kuò)張癥：對(duì)痰培養(yǎng)PA陽性的穩(wěn)定期中重度非CF支氣管擴(kuò)張癥患者，推薦妥布霉素霧化吸入治療，長(zhǎng)期霧化吸入治療時(shí)建議間歇給藥。也可應(yīng)用甲磺酸鹽多黏菌素E霧化吸入。暫不推薦使用吸入喹諾酮類治療非CF支氣管擴(kuò)張癥。（3）慢性肺曲霉?。簩?duì)于全身抗真菌治療效果差、治療失敗或不能耐受的CPA患者，可考慮聯(lián)合病灶空腔內(nèi)注射兩性霉素B。（4）急性支氣管肺曲霉?。簩?duì)于實(shí)體器官（肺、心臟）或造血干細(xì)胞移植受者、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏患者，可霧化吸入兩性霉素B預(yù)防肺部真菌病。（5）氣管、支氣管結(jié)核：活動(dòng)性氣管、支氣管結(jié)核可在化療強(qiáng)化期同時(shí)進(jìn)行霧化吸入治療，在支氣管鏡介入治療時(shí)行鏡下灌注治療，常用藥物為異煙肼和阿米卡星。（6）空洞性或者耐藥性肺結(jié)核：空洞或耐藥性肺結(jié)核如全身化療療效不佳，可嘗試加用支氣管鏡下灌注異煙肼、阿米卡星或利福平治療。（7）流感：吸入扎那米韋推薦用于非重癥流感的治療和流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)以及未經(jīng)有效疫苗接種者的預(yù)防。（8）肺移植預(yù)防性治療：對(duì)于肺移植術(shù)后患者，可根據(jù)已知或可能的供體和受體的致病微生物種類以及時(shí)間窗，預(yù)防性局部使用抗感染藥物。（9）PJP：吸入噴他脒推薦用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防。使用前建議吸入支氣管舒張劑，并戒煙。（10）非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）肺?。涸贜TM的治療中，霧化吸入阿米卡星可用于全身給藥存在困難者、需要長(zhǎng)期治療者及治療目標(biāo)是改善臨床癥狀而不是治愈疾病時(shí)。

氣管支氣管局部用藥后可能會(huì)出現(xiàn)咳嗽、喘息、咯血、原有肺部基礎(chǔ)疾病加重甚至死亡等不良事件，用藥前應(yīng)充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；可從低濃度開始逐漸加量以減少局部不良反應(yīng)；治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。此外，藥物經(jīng)氣道黏膜吸收后或可增加全身不良反應(yīng)，需加以觀察。

（一）抗菌藥物

已取得經(jīng)氣道局部使用適應(yīng)證或藥品說明書列有相關(guān)用法的藥物見表1，已有臨床研究依據(jù)、列入指南或共識(shí)的超說明書用藥及其推薦情況見表2。

1、氨基糖苷類：用于下呼吸道局部抗菌治療的氨基糖苷類藥物均有靜脈給藥肺組織穿透性較差、吸入后肺泡上皮襯液（epithelial lining fluid， ELF）濃度高而全身暴露低的特點(diǎn)［10, 11］。

硫酸妥布霉素注射液說明書中列有霧化吸入給藥途徑，用于聯(lián)合靜脈給藥治療醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）或VAP［7， 12］。霧化吸入妥布霉素溶液300 mg（60 mg/ml）后30 min，血藥濃度極低甚至測(cè)不出，而4和12 h后肺組織濃度仍可達(dá)5.57和3.61 μg/g［11］。妥布霉素吸入劑型在國(guó)外上市的適應(yīng)證均為6歲及以上CF合并PA感染［13］。

硫酸阿米卡星注射液霧化吸入用于聯(lián)合靜脈給藥治療XDR GNB所致的HAP或VAP，但國(guó)內(nèi)說明書中尚無霧化吸入給藥途徑［7， 12］；此外，阿米卡星注射液氣道內(nèi)給藥是支氣管結(jié)核的常規(guī)局部治療方法，也是綜合治療的重要組成部分［6］。霧化吸入阿米卡星注射液后的吸收分?jǐn)?shù)僅為10%~13%［10］。機(jī)械通氣患者采用專用肺部藥物傳送系統(tǒng)（pulmonary drug delivery system，PDDS）霧化吸入阿米卡星（400 mg/次， 2次/d）后，ELF藥物濃度中位數(shù)為976 mg/L，顯著高于靜脈應(yīng)用阿米卡星（25~30 mg·kg-1·d-1）后測(cè)得的 ELF藥物濃度，而血清中位Cmax僅為0.85 mg/L ［10］。阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液（liposomal amikacin for inhalation，LAI）已被批準(zhǔn)用于鳥分枝桿菌復(fù)合體（Mycobacterium avium complex， MAC）肺?。?4, 15］；與靜脈注射液相比，吸入LAI后藥物在肺部的存留和釋放時(shí)間更長(zhǎng)，可在痰液中獲得穩(wěn)定的較高濃度，同時(shí)進(jìn)一步減少了全身暴露和毒性［15］。

2、多黏菌素：多黏菌素對(duì)大部分MDR GNB體外MIC水平較低，但全身給藥的低ELF濃度及其全身不良反應(yīng)影響其發(fā)揮臨床療效。

目前我國(guó)尚無吸入專用的多黏菌素劑型。歐洲批準(zhǔn)了甲磺酸鹽多黏菌素E DPI，而甲磺酸鹽多黏菌素E注射液的說明書列有霧化吸入給藥途徑［16］，兩者的適應(yīng)證均為CF合并PA感染。此外，多黏菌素也被推薦用于聯(lián)合靜脈給藥目標(biāo)性治療XDR GNB所致的HAP或VAP。多黏菌素E（主要為甲磺酸鹽，也有少數(shù)硫酸鹽［17］）用于霧化吸入的研究數(shù)據(jù)較硫酸多黏菌素B更多，但《多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)性指南》提出，甲磺酸鹽多黏菌素E或多黏菌素B均適合用于霧化治療［16］。

重癥患者單劑吸入160 mg甲磺酸鹽多黏菌素E后，ELF藥物濃度可達(dá)9.53~1 137 mg/L，高于靜脈給藥（160 mg，1次/8 h）后的ELF濃度（1.48~28.9 mg/L）［18］。機(jī)械通氣患者單劑吸入甲磺酸鹽多黏菌素E 1 MU（≈75.2 mg）后，在第4小時(shí)和8小時(shí)ELF藥物濃度低于2 mg/L的比例分別僅為10%和40%，從而對(duì)MIC≤2 mg/L的GNB達(dá)到藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)［19］。吸入甲磺酸鹽多黏菌素E后血漿峰濃度低于1 mg/L，不到靜脈用藥的1%［20］。

用于霧化吸入的甲磺酸鹽多黏菌素E應(yīng)新鮮配制，否則將增加急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

3、β-內(nèi)酰胺類：下呼吸道局部應(yīng)用研究較多的β-內(nèi)酰胺類藥物有氨曲南和頭孢他啶。氨曲南注射液含有精氨酸，長(zhǎng)期吸入后可引起氣道炎癥。氨曲南賴氨酸鹽吸入劑用賴氨酸配制，氣道炎癥性反應(yīng)顯著降低，被批準(zhǔn)用于7歲及以上PA定植的CF患者［22, 23］。氨曲南75 mg單劑吸入后平均痰濃度為726 μg/g，全身吸收少，平均血漿Cmax為0.59 mg/L，治療28 d后血藥濃度無顯著升高。腎功能損傷的患者無需調(diào)整吸入劑量。安全性較好［24］?；颊咴谖氚鼻现皯?yīng)使用支氣管舒張劑，如需采用多種呼吸治療方式，可按支氣管舒張劑、胸部理療、其他吸入藥物、吸入氨曲南的順序給藥。

目前尚無頭孢他啶吸入或霧化制劑被批準(zhǔn)上市。國(guó)外已有頭孢他啶DPI［25］或使用頭孢他啶粉末［26, 27］ 霧化吸入的研究，研究的適應(yīng)證主要是不能耐受其他吸入產(chǎn)品的CF合并PA感染患者［28］。使用超聲霧化器和振動(dòng)霧化器霧化頭孢他啶的損耗分別為（38±5）%和（34±4）%，總劑量的50%可到達(dá)氣管支氣管樹，10%到達(dá)肺實(shí)質(zhì)［27］。頭孢他啶霧化吸入通常具有良好的耐受性，但霧化吸入頭孢他啶粉末后可出現(xiàn)呼氣過濾器阻塞或氣道峰壓升高［29］。

4、喹諾酮類：喹諾酮類藥物中的環(huán)丙沙星和左氧氟沙星有下呼吸道局部應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)。左氧氟沙星吸入溶液（levofloxacin inhalation solution，LIS）已上市，用于治療成人CF合并PA慢性肺部感染。與其他霧化藥物如妥布霉素、氨曲南等相比，LIS能穿透PA的生物膜，殺菌作用更強(qiáng)［30］。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示吸入LIS 240 mg（1次/d，使用7 d）后，痰標(biāo)本平均Cmax為4 691 mg/L，AUC為4 507 mg·h/L，半衰期為4.6 h，而血清平均Cmax為1.71 mg/L，AUC為14.8 mg·h/L，半衰期為7.5 h［31］。LIS的Cmax及AUC呈現(xiàn)較為明確的劑量依賴性［32］。全身吸收的藥物經(jīng)腎臟排泄，由于吸入給藥全身吸收少，肌酐清除率>20 ml/min的患者可以應(yīng)用。霧化吸入LIS的耐受性普遍良好，有癲癇和肌腱疾病的患者禁用，孕婦和哺乳期婦女禁用［33, 34, 35］。

目前有2種環(huán)丙沙星吸入劑型進(jìn)入臨床研究，分別為DPI和脂質(zhì)體，但均尚未獲批上市［36, 37］。DPI劑型采用PulmoSphere技術(shù)優(yōu)化顆粒大小和形態(tài)，促進(jìn)藥物在支氣管和肺組織的沉積，并顯著延長(zhǎng)了藥物在肺組織滯留時(shí)間達(dá)平均10.7 h；吸入后全身吸收很少，吸入32.5 mg后45 min和5 h的誘導(dǎo)痰和血漿環(huán)丙沙星濃度比值分別為1 135和375［38］。脂質(zhì)體環(huán)丙沙星制劑可在肺組織內(nèi)緩慢釋放，顯著延長(zhǎng)肺組織半衰期至8.3~10.2 h，此外，通過脂質(zhì)體和游離環(huán)丙沙星同時(shí)投遞的方式迅速提高藥物局部峰濃度，即單劑6 ml包含3 ml脂質(zhì)體環(huán)丙沙星（含135 mg藥物）和3 ml游離環(huán)丙沙星（含54 mg藥物）［39, 40］。吸入環(huán)丙沙星DPI或脂質(zhì)體的耐受性普遍良好［36, 37， 39, 40］。

5、磷霉素：磷霉素多與其他抗感染藥物聯(lián)合霧化吸入可降低下呼吸道PA等陰性細(xì)菌的負(fù)荷，目前尚無單獨(dú)磷霉素吸入產(chǎn)品上市。磷霉素/妥布霉素（80/20 mg）聯(lián)合吸入制劑處于臨床研究階段，用于治療CF或支氣管擴(kuò)張癥，但尚未獲批上市。與單獨(dú)使用磷霉素或妥布霉素相比，聯(lián)合吸入對(duì)金黃色葡萄球菌、PA和大腸埃希菌的抗生素后效應(yīng)更長(zhǎng)［41］。阿米卡星/磷霉素（300/120 mg）聯(lián)合吸入對(duì)清除耐藥GNB具有協(xié)同作用，尚處于臨床研究階段［42］。磷霉素吸入后的安全性良好［43］，常見不良反應(yīng)包括咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、喘息、鼻塞、疲勞、鼻漏及咯血等。

6、抗結(jié)核藥物：硫酸阿米卡星是耐藥結(jié)核病治療的二線抗結(jié)核藥物［44］，除了靜脈或肌內(nèi)注射外，還可通過霧化吸入或氣道內(nèi)灌注治療支氣管結(jié)核和耐藥結(jié)核?。?0］。

異煙肼可通過聯(lián)合阿米卡星或者利福平霧化吸入、支氣管鏡注入治療支氣管結(jié)核、空洞性肺結(jié)核及MDR-TB［45］。吸入制劑多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如異煙肼 利福布汀的DPI制劑。該制劑在肺部的生物利用度較靜脈注射劑明顯提高，臨床前研究結(jié)果顯示，吸入后肺組織藥物濃度是肝臟的2倍、腎臟的4倍［46］。

利福平與其他抗結(jié)核藥全身聯(lián)合應(yīng)用于各種結(jié)核病的初治與復(fù)治，還可通過霧化吸入、支氣管鏡注入用于治療支氣管結(jié)核、空洞性肺結(jié)核［45］。目前臨床上尚無吸入用的專用制劑。由于利福平為脂溶性藥物，較難溶解于生理鹽水或者蒸餾水，氣道內(nèi)使用可能會(huì)引發(fā)劇烈咳嗽，故只有對(duì)異煙肼和阿米卡星有不良反應(yīng)且需要局部用藥時(shí)才使用利福平注射劑作為替代藥物，并且不推薦使用粉針劑型用于局部治療。凝膠制劑、利福平聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米?；鞈乙旱刃滦椭苿┚幱趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［47］，其中納米混懸液較注射液霧化吸入肺組織中藥物的分布顯著提高、消除延緩，并有顯著的緩釋性，從而降低藥物對(duì)全身的不良反應(yīng)，提高對(duì)肺結(jié)核的治療作用。

（二）抗病毒藥物

扎那米韋經(jīng)口吸入劑為泡囊型DPI（5 mg/泡），被批準(zhǔn)用于治療流感病毒感染以及季節(jié)性預(yù)防社區(qū)內(nèi)A和B型流感［9， 48］。扎那米韋吸入粉劑不應(yīng)重新溶于任何液體制劑中，也不推薦使用霧化器或呼吸機(jī)給藥。

扎那米韋吸入后在呼吸道中的濃度較高，約15%沉積于支氣管和肺部，其余則殘留在口咽部，該藥在肺部的半衰期為2.8 h［49］。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，4%~17%的吸入劑量被吸收到血漿中，血漿Cmax為0.02~0.14 mg/L，AUC為0.1~1.4 mg·h/L，蛋白結(jié)合率低于10%，表觀分布容積為15.9 L，半衰期為2.5~5.1 h。全身吸收的藥物經(jīng)腎臟排泄，但鑒于該藥的全身生物利用度有限，故腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。肝功能不全、老年和兒童患者均無需調(diào)整劑量。

扎那米韋DPI的耐受性普遍良好［48］。常見不良反應(yīng)包括咳嗽、鼻竇炎、腹瀉、惡心和嘔吐，發(fā)生率低于3%。偶見過敏反應(yīng)和神經(jīng)心理不良反應(yīng)的報(bào)道。對(duì)于有基礎(chǔ)肺部疾病的患者，局部不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，應(yīng)避免使用。扎那米韋以乳糖作為載體，因此對(duì)牛奶過敏的患者應(yīng)避免使用。

（三）抗真菌藥物

兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，目前已上市多種靜脈劑型，包括脫氧膽酸鹽和含脂制劑（如兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B膠體分散體、兩性霉素B磷脂復(fù)合物和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物），其中注射用脫氧膽酸鹽兩性霉素B的說明書有霧化給藥用法。兩性霉素B局部應(yīng)用可治療慢性肺曲霉?。╟hronic pulmonary aspergillosis，CPA）［50］或預(yù)防肺移植、延遲恢復(fù)的粒細(xì)胞缺乏癥等免疫抑制患者的侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）［4， 51］，有較好的耐受性［52］。

藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：兩性霉素B 6 ml（1 mg/ml）霧化吸入15~20 min，4 h后支氣管吸引物和肺泡灌洗液中的藥物濃度分別是1.46和15.75 mg/L，此后濃度逐漸下降；48 h時(shí)支氣管吸引物中濃度低至0.07 mg/L，但肺泡灌洗液中的藥物濃度仍高達(dá)10.58 mg/L［53］。研究結(jié)果顯示兩性霉素B每周霧化3次，14 d時(shí)肺泡灌洗液中兩性霉素B可保持較高的濃度（3.0~4.1 mg/L）［54］。藥代藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，不同劑型的兩性霉素B霧化吸入后血漿中藥物濃度均低于檢測(cè)下限［53, 54, 55, 56］。

（四）其他

噴他脒尚無吸入用的專用制劑，其注射液（200和300 mg/支）有靜脈和霧化吸入兩種給藥形式，霧化吸入給藥主要用于對(duì)磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防［57］。60 mg噴他脒溶解于3 ml注射用水中吸入，霧化顆粒在為0.9~3.9 μm，肺內(nèi)沉積率為5.3%~26.4%［58, 59］。仰臥位吸入有助于藥物在肺內(nèi)均勻分布［60］。吸入噴他脒之前應(yīng)預(yù)先使用支氣管舒張劑；此外，吸入噴他脒的不良反應(yīng)為食欲下降、眩暈、乏力、發(fā)熱，偶見雙側(cè)氣胸致死［61］以及中毒性表皮壞死［62］。

（一）給藥途徑

經(jīng)氣道使用抗感染藥物的給藥途徑有霧化吸入、DPI吸入以及經(jīng)支氣管注藥。顆粒直徑對(duì)藥物沉積位置有直接影響，顆粒直徑為5~10 μm的霧粒主要沉積于口咽部，粒徑為3~5 μm的霧粒主要沉積于肺部，粒徑<3 μm的霧粒有50%~60%沉積于肺泡。為了提高治療效果，應(yīng)根據(jù)疾病種類和患者特點(diǎn)選擇藥物的遞送方法，如經(jīng)人工氣道振動(dòng)篩孔霧化相比其他給藥途徑，藥物沉積在肺泡部位的比例較高，適用于VAP。給藥前應(yīng)指導(dǎo)患者深呼吸，讓藥液充分到達(dá)支氣管和肺內(nèi)；DPI吸入時(shí)還應(yīng)教會(huì)患者正確的使用方法［63, 64, 65, 66, 67］。已上市或研發(fā)中的抗感染藥物霧化吸入劑型多有配套專用裝置，以提高肺內(nèi)沉積率，減少抗感染藥物環(huán)境污染。

1、霧化吸入：霧化吸入療法是應(yīng)用霧化吸入裝置，使藥液形成粒徑在0.01~10 μm的氣溶膠微粒，被吸入并沉積于氣道和肺部，發(fā)揮治療作用。理想的霧化吸入藥物應(yīng)主要在肺部和氣道產(chǎn)生作用，且局部組織滯留時(shí)間長(zhǎng)。

臨床常用的霧化器有射流霧化器（jet nebulizers）、超聲霧化器（ultrasonic nebulizers）和振動(dòng)篩孔霧化器（mesh nebulizers）。振動(dòng)篩孔霧化器產(chǎn)生的氣溶膠微粒大小較均勻、肺內(nèi)沉積率高（為起始劑量的40%~60%）、藥物殘留少、輕巧方便、易于與呼吸機(jī)同步且不會(huì)導(dǎo)致吸入藥物溫度升高（會(huì)加快藥物失活和增大氣溶膠微粒體積），一次性使用可減小裝置污染風(fēng)險(xiǎn)，且儲(chǔ)藥罐可位于呼吸管路前方，從而保證吸入藥物的劑量，尤其適用于機(jī)械通氣患者［68］。射流霧化器價(jià)廉方便，但產(chǎn)生的氣溶膠微粒大小欠均勻、肺內(nèi)沉積率較低（僅為給藥劑量的15%左右）、霧化吸入氣流與呼吸機(jī)氣流容易交互干擾或霧化吸入時(shí)間過長(zhǎng)。在沒有振動(dòng)篩孔霧化器可用的情況下，射流霧化器也可用于下呼吸道感染、氣道分泌物較多的患者。氣管插管可影響射流霧化時(shí)氣溶膠進(jìn)入下呼吸道，通常需要增加吸入藥物的劑量［69］。超聲霧化器的吸入效率介于振動(dòng)篩孔霧化器和射流霧化器之間（沉積率約為30%~40%），但超聲霧化時(shí)容器內(nèi)藥液溫度的升高可影響蛋白質(zhì)或肽類化合物的穩(wěn)定性［70］。超聲霧化釋霧量和霧粒較大，對(duì)于合并支氣管哮喘等阻塞性肺疾病的患者不推薦使用［71］；此外，重復(fù)使用存在增加污染風(fēng)險(xiǎn)等隱患［68］。

值得注意的是，抗感染藥物通過氣溶膠霧化給藥時(shí)，部分藥物會(huì)從噴霧器溢出或經(jīng)患者呼出到環(huán)境中；環(huán)境中的低濃度抗感染藥物可能會(huì)誘導(dǎo)環(huán)境菌株產(chǎn)生耐藥性［72］。文獻(xiàn)報(bào)道，霧化吸入妥布霉素的患兒皮膚上存留高濃度的妥布霉素［73］。在MDR菌感染高發(fā)的醫(yī)療單位，需要重視頻繁霧化抗感染藥物所致的藥物外溢。為了避免抗感染藥物污染環(huán)境導(dǎo)致的潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)，建議有條件的單位使用霧化器排氣回路過濾器或無排氣霧化器（vent-free nebulizers）進(jìn)行霧化。

2、DPI：與霧化吸入相比，DPI操作更便捷、吸入時(shí)間短且吸入外溢少，適于院外用藥。需要注意的是，DPI在老年、虛弱患者因吸氣能力不足可影響藥物進(jìn)入下呼吸道。

3、經(jīng)氣管支氣管注入：經(jīng)氣管支氣管注入抗感染藥物最早源于對(duì)支氣管結(jié)核的治療，20世紀(jì)50年代開展氣管內(nèi)局部滴注抗結(jié)核藥物治療支氣管結(jié)核，90年代以來臨床陸續(xù)開展經(jīng)支氣管鏡下氣管支氣管注藥療法［74］。除了注藥，支氣管鏡下還能充分吸除病變支氣管腔內(nèi)的膿性分泌物或干酪性壞死物，并可應(yīng)用冷凍和球囊擴(kuò)張等介入治療方法，使阻塞的支氣管盡早復(fù)通，促進(jìn)病灶吸收，阻止瘢痕狹窄形成，提高療效［75］。經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)注射還用于肺真菌病的治療，如兩性霉素B單用或聯(lián)合治療CPA ［76］，國(guó)內(nèi)也有使用伏立康唑的報(bào)道［77］。對(duì)于重度侵襲性霉菌感染，包括全身治療無反應(yīng)的肺毛霉病，也有經(jīng)支氣管鏡注入抗真菌藥物治療的報(bào)道，多用兩性霉素B［78, 79］。

對(duì)于難治性細(xì)菌性感染，尚缺乏較高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支持經(jīng)支氣管鏡注入藥物局部治療的有效性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示局部注藥對(duì)氣管黏膜和肺組織可造成一過性急性損傷［80］，因此不推薦常規(guī)應(yīng)用。

（二）不良反應(yīng)及處理

1、局部不良反應(yīng)：氣管支氣管局部用藥后可能會(huì)出現(xiàn)局部刺激，用藥前應(yīng)充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并制定不良反應(yīng)處理預(yù)案；可從低濃度開始逐漸加量以減少局部不良反應(yīng)；治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，尤其是高齡和肺功能受損者。常見的不良反應(yīng)為：（1）口咽刺激和咳嗽，快速吸入高濃度溶液或吸入干粉更易引起咳嗽［81］。（2）氣道痙攣：多見于氨基糖苷類［82］或藥物純度不夠時(shí)。霧化吸入含有抗氧化劑和（或）防腐劑的靜脈制劑時(shí)，誘發(fā)氣道痙攣的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)，審慎選用［83］。慢性氣道疾病患者吸入抗菌藥物前可考慮吸入支氣管舒張劑。（3）氣道上皮細(xì)胞毒性和重構(gòu)：如多黏菌素類藥物。文獻(xiàn)報(bào)道多黏菌素B對(duì)肺上皮細(xì)胞的毒性大于多黏菌素E，硫酸鹽多黏菌素E對(duì)氣道重塑的影響可能大于甲磺酸鹽多黏菌素E［84, 85］。（4）超敏反應(yīng)：妥布霉素和多黏菌素偶見嗜酸粒細(xì)胞增多或呼吸困難等報(bào)道，考慮與超敏反應(yīng)有關(guān)［21， 86］。（5）味覺異?；蛘系K：可發(fā)生在氟喹諾酮類藥物（如左氧氟沙星）、妥布霉素、阿米卡星和兩性霉素B等。

2、全身不良反應(yīng)：局部用藥時(shí)全身不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與多種因素有關(guān)，包括藥物全身吸收的程度、藥物本身的不良反應(yīng)、藥物的清除途徑及臟器功能（如經(jīng)腎臟清除的藥物用于腎功能不全患者時(shí)，可發(fā)生體內(nèi)藥物蓄積）或合并用藥潛在不良反應(yīng)的疊加效應(yīng)等。全身不良反應(yīng)包括：（1）急性腎功能損傷：見于妥布霉素、阿米卡星或多黏菌素等，聯(lián)合應(yīng)用具有腎毒性的藥物或重癥患者更易發(fā)生，表現(xiàn)為尿量改變、蛋白尿、腎小管損傷及肌酐清除率下降等，偶見急性腎衰竭。（2）胃腸道反應(yīng)：主要見于兩性霉素B，表現(xiàn)為惡心、嘔吐等。（3） 骨關(guān)節(jié)肌肉不良反應(yīng)：如環(huán)丙沙星DPI關(guān)節(jié)痛、腰背痛以及骨關(guān)節(jié)炎等的發(fā)生率升高。（4）其他罕見的反應(yīng)：跟腱炎（環(huán)丙沙星DPI）、聽力喪失（妥布霉素吸入溶液）、前庭毒性（妥布霉素吸入溶液）、發(fā)熱、疲勞、食欲下降或頭痛（氨曲南）等。（5）由吸入抗感染藥物導(dǎo)致的肝功能損害少見。

3、局部應(yīng)用抗感染藥物誘導(dǎo)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)：長(zhǎng)期、反復(fù)使用抗感染藥物，不論給藥途徑如何，通常導(dǎo)致出現(xiàn)對(duì)該藥耐藥性強(qiáng)的微生物?？垢腥舅幬锝?jīng)氣道給藥時(shí)應(yīng)關(guān)注其耐藥問題，包括從治療前的微生物群中選擇出耐藥微生物，或?qū)е孪忍炷退幍奈⑸镞^度生長(zhǎng)以及環(huán)境細(xì)菌耐藥。

長(zhǎng)期吸入抗感染藥物與下呼吸道耐藥菌增多關(guān)系的研究結(jié)果不一致。氨曲南、環(huán)丙沙星和妥布霉素等藥物長(zhǎng)期吸入后，均有耐藥性增加的報(bào)道，且耐藥性增加的風(fēng)險(xiǎn)隨著療程的延長(zhǎng)而增加［87, 88, 89, 90, 91］。間歇給藥可減低耐藥壓力，采用28 d治療、28 d休息的循環(huán)給藥方案或不同藥物輪換吸入可減少耐藥的發(fā)生［92, 93］。長(zhǎng)期吸入抗感染藥物未見金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌或白念珠菌等先天耐藥菌株的增加［87, 88, 89］。

對(duì)VAP的研究結(jié)果提示，短期霧化吸入阿米卡星和甲磺酸多黏菌素E等抗感染藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低［94, 95, 96, 97］。吸入阿米卡星或磷霉素后可見分離菌對(duì)治療藥物的MIC升高，6.5%的患者分離到了新耐藥菌［98］；也有研究結(jié)果提示，霧化吸入抗感染藥物后出現(xiàn)新耐藥菌的比例低于靜脈注射［29， 97］。

基于現(xiàn)有證據(jù)，專家組認(rèn)為：對(duì)于確有吸入抗感染藥物治療指征的患者，不應(yīng)卻步于潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但加強(qiáng)耐藥菌的監(jiān)測(cè)和控制以及相關(guān)研究是必要的。長(zhǎng)期吸入的耐藥風(fēng)險(xiǎn)高于短期治療，對(duì)于長(zhǎng)期吸入治療的患者可采用間歇或輪換用藥策略，以減少耐藥菌的產(chǎn)生。

常見的難治性下呼吸道感染的局部治療見表2。

（一）VAP

推薦意見：對(duì)于MDR GNB所致的VAP，如果致病菌僅對(duì)氨基糖苷類藥物或多黏菌素等抗感染藥物敏感，而又由于劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)無法通過增加這些藥物的全身劑量來確?？垢腥警熜r(shí)，可考慮在全身抗感染治療的基礎(chǔ)上輔助性吸入此類抗感染藥物。應(yīng)使用合適的霧化裝置，根據(jù)患者的病理生理特點(diǎn)設(shè)置適當(dāng)?shù)奈鯘舛群屯饽Ｊ健２煌扑]霧化吸入抗感染藥物經(jīng)驗(yàn)性治療VAP。

證據(jù)概述：霧化吸入抗菌藥物治療VAP的薈萃分析結(jié)果提示，吸入治療或有助于臨床恢復(fù)和細(xì)菌清除，不增加病死率或腎毒性。妥布霉素和多黏菌素（特別是妥布霉素）臨床證據(jù)較多，多黏菌素可提高細(xì)菌的清除率，妥布霉素可改善患者的生存率［99］。

霧化吸入多黏菌素或氨基糖苷類藥物目標(biāo)性治療MDR GNB 、VAP或HAP證據(jù)最為充分。盡管大樣本RCT研究仍然缺乏，但近年來支持在全身抗感染的同時(shí)聯(lián)合局部治療的證據(jù)逐漸增多。在埃及一項(xiàng)心外科手術(shù)后繼發(fā)MDR-VAP或HAP的RCT研究中，在靜脈注射哌拉西林/他唑巴坦的基礎(chǔ)上，吸入阿米卡星注射液（400 mg，2次/d）臨床治愈率高于靜脈注射阿米卡星（20 mg·kg-1·d-1），ICU住院時(shí)間、臨床治愈時(shí)間、阿米卡星所需療程、機(jī)械通氣時(shí)間均更短，腎毒性發(fā)生率更低［100］。另一項(xiàng)我國(guó)RCT研究結(jié)果顯示，MDR-VAP患者在靜脈抗感染治療的基礎(chǔ)上，吸入阿米卡星注射液（400 mg， 3次/d）與吸入安慰劑比較，雖然不能顯著降低病死率、改善脫機(jī)成功率和提高治愈率，但可顯著提高病原菌的清除率，治療后臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score， CPIS）評(píng)分也更低，且血肌酐沒有顯著變化［101］。

吸入多黏菌素治療MDR-VAP的文獻(xiàn)大多為觀察性和回顧性研究，結(jié)果并不一致。全身聯(lián)合吸入治療能改善MDR GNB所致HAP或VAP患者的預(yù)后和微生物學(xué)的清除率［12， 102］。目前最大的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，感染MDR-鮑曼不動(dòng)桿菌或MDR-PA的HAP患者靜脈應(yīng)用甲磺酸鹽多黏菌素E聯(lián)合吸入治療的臨床有效率（66.7%，47.6%，P=0.008）和微生物清除率（59.4%，41%，P<0.001）均顯著高于單用靜脈治療［103］。另一項(xiàng)針對(duì)碳青霉烯耐藥AB-VAP的研究結(jié)果提示，吸入甲磺酸鹽多黏菌素E后急性腎損傷的發(fā)生率顯著低于靜脈用藥（18%，49%， P=0.004）［104］。文獻(xiàn)報(bào)道了25例患者29個(gè)療程聯(lián)合應(yīng)用多黏菌素B吸入治療MDR-GNB呼吸道感染的療效，平均療程為19 d，療程結(jié)束時(shí)病死率為21%，而出院總病死率為48%，3例出現(xiàn)腎毒性，但不需要停止治療［105］。巴西19例MDR-GNB肺炎和氣管-支氣管炎患者應(yīng)用多黏菌素B霧化吸入（50 mg，2次/d）進(jìn)行挽救性治療，其中14例肺炎曾用多黏菌素靜脈治療失??；治愈10例（53%），癥狀改善8例（42%），失敗1例；不良事件4例，但均未中斷治療［106］。使用頭孢他啶（120 mg/kg，8次/d吸入）和阿米卡星（25 mg/kg，1次/d）兩藥聯(lián)合霧化吸入治療PA-VAP患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，與靜脈滴注頭孢他啶和阿米卡星相比，霧化吸入治療8 d時(shí)的治療成功率、治療失敗率及二重感染率相似。霧化治療用于頭孢他啶和（或）阿米卡星中介的PA感染也有效，還可抑制PA耐藥性的產(chǎn)生［29］。

單用或在靜脈用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入多黏菌素、阿米卡星或磷霉素等抗感染藥物經(jīng)驗(yàn)性治療VAP，雖然能提高致病菌的清除率、降低急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間，但臨床有效率、臨床治愈率及病死率等無顯著改善。迄今最大一項(xiàng)相關(guān)的多中心、雙盲、安慰劑RCT研究結(jié)果提示，在靜脈用抗菌藥物治療的同時(shí)輔助吸入阿米卡星（400 mg/次，2次/d）不能改善MDR感染高風(fēng)險(xiǎn)的VAP患者的病死率、臨床有效率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及不良反應(yīng)的發(fā)生率［107, 108］。

國(guó)內(nèi)目前尚無多黏菌素、阿米卡星和妥布霉素霧化吸入劑型及裝置，需要患者和家屬充分知情并密切觀察不良反應(yīng)。參考劑量和療程見表2［99， 105， 109］。

選擇合適的霧化吸入裝置、優(yōu)化呼吸回路及呼吸機(jī)參數(shù)的設(shè)置有助于提高VAP患者霧化抗感染藥物的療效［68， 109］。首選振動(dòng)篩孔霧化器，除非所選藥物是黏度較高的粉霧劑［68］。在霧化治療過程中應(yīng)盡量減少抗感染藥物在吸入端肺外管路中的沉積和失活，具體措施包括：將霧化吸入器置于呼吸回路吸氣端距Y型管15~40 cm左右的位置， 采用內(nèi)壁光滑的呼吸機(jī)管道和角度平滑的連接管（Y形管和T形管）， 濾器或熱濕交換器應(yīng)置于呼吸回路的呼氣端而非吸氣端，關(guān)閉加熱型濕化器，將Y形管前端與氣管插管導(dǎo)管或氣管切開套管直接連接（去除Y形管前端的延長(zhǎng)管）等［68， 109］。理論上，較大的潮氣量、較慢的呼吸頻率、較長(zhǎng)的吸氣時(shí)間、低而穩(wěn)定的吸氣流速有助于減少吸氣氣流中的湍流形成，增加藥物在肺內(nèi)的沉積率，提高霧化吸入的效率。吸入治療時(shí)理想的呼吸機(jī)通氣參數(shù)為：容量控制通氣模式，恒定吸氣流速（40 L/min），潮氣量為8 ml/kg，呼吸頻率為12~15次/min，吸呼比≥50%，吸氣平臺(tái)占比20%，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）為5~10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）， 但實(shí)際工作中，很多機(jī)械通氣的患者不能耐受這樣的通氣參數(shù)，部分患者可能需要額外使用鎮(zhèn)靜劑以保證吸入治療的效果，還有一些患者則需要在吸入治療療效和機(jī)械通氣效果之間進(jìn)行權(quán)衡［68， 109］。

（二）支氣管擴(kuò)張癥

推薦意見：對(duì)痰培養(yǎng)PA陽性的穩(wěn)定期中重度非CF支氣管擴(kuò)張癥患者，推薦妥布霉素霧化吸入治療，長(zhǎng)期霧化吸入治療時(shí)建議以28 d為周期間歇給藥。也可應(yīng)用甲磺酸鹽多黏菌素E霧化吸入治療。暫不推薦使用吸入喹諾酮類治療非CF支氣管擴(kuò)張癥。

證據(jù)概述：非CF支氣管擴(kuò)張癥患者可出現(xiàn)反復(fù)細(xì)菌感染、癥狀急性加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。經(jīng)氣道局部使用抗感染治療，藥物可直接到達(dá)感染部位，氣道局部可達(dá)到較高的藥物濃度，且全身毒副反應(yīng)較小。對(duì)于痰培養(yǎng)PA陽性的穩(wěn)定期中重度支氣管擴(kuò)張癥患者長(zhǎng)期經(jīng)氣道局部使用抗感染治療，能顯著降低支氣管擴(kuò)張癥患者痰菌負(fù)荷，甚至部分患者可達(dá)到痰菌根除，極少出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性和新的致病菌。痰菌量的下降最終降低了黏液的分泌，使患者的痰量和痰液膿性度明顯改善。但在停用后，已根除的細(xì)菌可重新出現(xiàn)，甚至痰菌負(fù)荷會(huì)達(dá)到與治療前相似的水平，因此經(jīng)氣道局部抗感染治療對(duì)非CF支氣管擴(kuò)張癥患者的療效和策略尚待探討。

目前研究較多的是吸入妥布霉素、甲磺酸鹽多黏菌素E和環(huán)丙沙星［110, 111］。研究結(jié)果顯示，慶大霉素80 mg霧化吸入，2次/d，療程為1年，可達(dá)到與妥布霉素相同的療效［112］。經(jīng)氣道霧化吸入甲磺酸鹽多黏菌素E治療穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥具有與霧化吸入氨基糖苷類相同的療效，且不良反應(yīng)相對(duì)全身用藥少［113］。環(huán)丙沙星DPI或脂質(zhì)體劑型用于非CF支氣管擴(kuò)張癥合并慢性PA感染的患者，可顯著降低PA的菌落數(shù)。環(huán)丙沙星DPI 14 d周期（32.5 mg，2次/d， 14 d用藥/14 d停藥為1個(gè)周期）、12周期方案可顯著推遲首次加重的時(shí)間，急性加重的次數(shù)也更低，但28 d周期、6周期方案無相似優(yōu)勢(shì)［36］。環(huán)丙沙星脂質(zhì)體（6 ml，1次/d）無論14 d周期還是28 d周期均未能顯著推遲首次加重的發(fā)生［37］。薈萃分析結(jié)果表明，長(zhǎng)期吸入抗感染藥物治療支氣管擴(kuò)張癥可顯著降低患者的痰菌負(fù)荷，增加PA的清除，降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)［3］，但對(duì)于患者肺功能和生活質(zhì)量的改善仍沒有非常明確的結(jié)論［114］。

喘息和支氣管痙攣是常見的不良反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)在用藥一段時(shí)間后消失，間歇周期性給藥患者的依從性相對(duì)較好。

CF支氣管擴(kuò)張癥我國(guó)少見，藥物和用法見表1、2。

（三）慢阻肺

推薦意見：目前證據(jù)尚不足以支持穩(wěn)定期慢阻肺霧化吸入抗感染藥物預(yù)防急性加重。對(duì)于經(jīng)規(guī)范治療仍頻繁急性加重并有下呼吸道耐藥菌定植的重度慢阻肺患者，霧化吸入敏感抗感染藥物的效果值得探索。

證據(jù)概述：急性加重是慢阻肺患者致死致殘的主要原因，下呼吸道致病菌負(fù)荷增加是急性加重的重要原因［115］。慢阻肺患者下呼吸道上皮細(xì)胞受損，伴隨固有免疫和獲得性免疫功能降低，導(dǎo)致致病菌數(shù)量和構(gòu)成發(fā)生改變，并隨著疾病嚴(yán)重程度的加重而更為顯著，合并支氣管擴(kuò)張者PA定植多見［116］。因此霧化吸入敏感藥物或有助于預(yù)防重度慢阻肺患者的急性加重。

給予定植MDR PA的中重度慢阻肺患者霧化吸入妥布霉素霧化溶液14 d（300 mg妥布霉素 5 ml 0.25%生理鹽水，2次/d），治療結(jié)束后較治療前下呼吸道炎癥介質(zhì)水平有所下降，6個(gè)月隨訪時(shí)PA密度下降，急性加重次率下降了42%［117］。

給予頻繁急性加重伴黏膿痰增多的中度慢阻肺患者吸入左氧氟沙星霧化溶液（240 mg，2次/d，連續(xù)5 d，每28天重復(fù)，共9~12個(gè)月），與安慰劑相比，未能降低急性加重的次數(shù)，其原因可能與氣道定植菌多對(duì)左氧氟沙星耐藥有關(guān)。

（四）支氣管和肺真菌病

1、CPA：推薦意見：對(duì)于系統(tǒng)性抗真菌治療效果差、治療失敗或不能耐受的CPA患者，可以考慮聯(lián)合腔內(nèi)注射兩性霉素B。證據(jù)概述：陳舊性肺結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌肺病、支氣管擴(kuò)張、慢阻肺、胸外手術(shù)后、糖尿病等患者易繼發(fā)CPA。給予伏立康唑或伊曲康唑口服可控制疾病進(jìn)展， 減少肺組織纖維化，預(yù)防咯血，改善生活質(zhì)量。若疾病呈進(jìn)展性且需長(zhǎng)期抗真菌治療者，應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物毒性和耐藥性。如要根治，通常需手術(shù)切除病灶。部分患者因肺功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，無法耐受手術(shù)，而臨床上又反復(fù)發(fā)熱、咯血、影像學(xué)病變緩慢進(jìn)展及肺功能持續(xù)惡化者，可經(jīng)支氣管將兩性霉素B注入病灶內(nèi)［50］。經(jīng)支氣管鏡肺空洞腔內(nèi)注射兩性霉素B或聯(lián)合系統(tǒng)性抗真菌治療肺曲霉球［118, 119］、肺毛霉?。?9］均有成功的個(gè)案報(bào)道。對(duì)于肺曲霉病合并大咯血的成功率可達(dá)85%。兩性霉素B劑型及劑量不一致，但多數(shù)耐受性良好。應(yīng)注意輕柔操作，以降低疾病加重和（或）大咯血的風(fēng)險(xiǎn)。

2、IPA：推薦意見：對(duì)于實(shí)體器官（肺、心臟）或造血干細(xì)胞移植受者、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏患者，可霧化吸入兩性霉素B以預(yù)防肺部真菌病。證據(jù)概述：對(duì)于IPA，兩性霉素B的局部應(yīng)用目前缺乏系統(tǒng)性研究，僅有少量個(gè)案報(bào)道提示系統(tǒng)性抗真菌治療效果差、治療失敗或不能耐受的患者霧化吸入兩性霉素B的療效較好［120, 121］。氣道IPA聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B療效更好［122, 123］。

實(shí)體器官、骨髓造血干細(xì)胞移植受者及粒細(xì)胞缺乏患者是發(fā)生IPA的高危人群。粒細(xì)胞缺乏的安慰劑對(duì)照RCT研究、急性髓性白血病的前瞻性研究結(jié)果均顯示，霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體可有效預(yù)防IPA［124, 125］?；仡櫺詳?shù)據(jù)顯示，實(shí)體器官（肺、心臟）或造血干細(xì)胞移植后、粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)防性霧化吸入兩性霉素B 3個(gè)月，可有效減少IPA和（或）念珠菌病的發(fā)生［126, 127］。

霧化吸入兩性霉素B應(yīng)注意預(yù)防咳嗽和氣道痙攣的發(fā)生，特別是對(duì)于慢性氣道基礎(chǔ)疾病的患者。

3、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）：推薦意見：對(duì)于糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）依賴或因不良反應(yīng)不能耐受長(zhǎng)期服用激素的ABPA患者，可考慮單用或在原有治療方案上霧化吸入兩性霉素B治療。證據(jù)概述：ABPA是由曲霉致敏引起的一種表現(xiàn)為哮喘和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，伴或不伴有支氣管擴(kuò)張的變應(yīng)性肺部疾病。全身應(yīng)用激素是基礎(chǔ)治療藥物，對(duì)于激素依賴、激素治療后復(fù)發(fā)的患者建議聯(lián)合使用抗真菌藥物，以減少氣道內(nèi)真菌定植及炎癥反應(yīng)。與單用布地奈德霧化相比，聯(lián)合布地奈德和兩性霉素B霧化吸入（10 mg，霧化15~20 min，2次/d，1周3 d，療程為4個(gè)月），可有效減少次要終點(diǎn)指標(biāo)急性加重的頻率，但主要研究終點(diǎn)首次急性加重時(shí)間、其他次要研究終點(diǎn)如肺功能、哮喘控制問卷（ACQ7）、總IgE水平、不良反應(yīng)等無差異［128］。文獻(xiàn)報(bào)道，激素依賴性ABPA患者，霧化吸入兩性霉素B或在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用霧化吸入兩性霉素B（多種劑型），可有效控制病情，減少激素用量或停用激素，且耐受性良好［129］。該療法為探索性用法，由于患者處于氣道高反應(yīng)狀態(tài)，因此尤其需要注意防范霧化吸入兩性霉素B所致的咳嗽和氣道痙攣，并做好急救預(yù)案。

（五）肺結(jié)核病

肺結(jié)核病的基礎(chǔ)治療是藥物治療，氣道內(nèi)局部給藥應(yīng)在有效的全身用藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行，其適應(yīng)證包括氣管、支氣管結(jié)核和全身治療療效不佳的難治性結(jié)核病，后者包括空洞型和耐藥性肺結(jié)核。

1、氣管和支氣管結(jié)核：推薦意見：活動(dòng)性氣管、支氣管結(jié)核可在化療強(qiáng)化期同時(shí)進(jìn)行霧化吸入治療，在支氣管鏡介入治療時(shí)行鏡下灌注治療，常用藥物為異煙肼和阿米卡星。證據(jù)概述：氣管和支氣管結(jié)核一般分為Ⅰ型（炎癥浸潤(rùn)型）、Ⅱ型（潰瘍壞死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（疤痕狹窄型）、Ⅴ型（管壁軟化型）、Ⅵ型（淋巴結(jié)瘺型），其中Ⅰ~Ⅲ型及Ⅵ型為臨床活動(dòng)期，可給予抗結(jié)核藥物霧化吸入或氣管內(nèi)給藥［6］，同時(shí)配合支氣管鏡下介入治療［130］。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究結(jié)果提示，在全身治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入阿米卡星和異煙肼（均為200 mg加入10 ml生理鹽水，1次/d）、支氣管鏡下注入異煙肼和阿米卡星局部治療的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、肺功能改善均顯著高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)少［131, 132, 133, 134, 135］。經(jīng)氣道給藥不適用于瘢痕狹窄型和管壁軟化型支氣管結(jié)核等非活動(dòng)性結(jié)核。

2、空洞性或耐藥性肺結(jié)核：推薦意見：空洞和耐藥性肺結(jié)核如全身藥物療效不佳，可嘗試加用支氣管鏡下灌注異煙肼、阿米卡星或利福平治療。證據(jù)概述：對(duì)于空洞性肺結(jié)核全身用藥療效不佳或耐藥性肺結(jié)核空洞長(zhǎng)期不閉合者，可考慮支氣管鏡下腔內(nèi)給藥［130， 136］，具有加速痰細(xì)菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合的作用，可改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但療效不確定，且缺乏大樣本臨床研究結(jié)果支持，因此不常規(guī)推薦。有學(xué)者嘗試使用阿米卡星氣道內(nèi)給藥治療耐藥性或難治性結(jié)核病，取得了一定療效，但均為小樣本臨床觀察性研究［137, 138］。對(duì)于耐藥性肺結(jié)核，除非有確切依據(jù)證實(shí)其感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)高濃度的藥物仍敏感，否則不推薦局部使用該藥物。

（六）呼吸道病毒感染

推薦意見：吸入扎那米韋推薦用于非重癥流感的治療和流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)以及未經(jīng)有效疫苗接種者的預(yù)防。證據(jù)概述：吸入扎那米韋可單藥用于甲型、乙型流感的抗病毒治療和預(yù)防。對(duì)于無其他合并癥的非復(fù)雜性流感患者，在出現(xiàn)癥狀2 d內(nèi)用藥有助于縮短病程，減少病毒復(fù)制和釋放。由于缺乏在重癥流感患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，扎那米韋不推薦用于重癥流感的治療［139］。治療劑量為2次/d，每次2吸，每天的總吸入劑量為20 mg，連續(xù)5 d；有病史或疑似免疫狀態(tài)抑制或因嚴(yán)重下呼吸道疾病住院的患者（尤其肺炎或急性呼吸窘迫綜合征），流感病毒復(fù)制時(shí)間經(jīng)常延長(zhǎng)，可考慮延長(zhǎng)抗病毒療程［9］。

吸入扎那米韋預(yù)防流感，主要用于成人和>3個(gè)月的兒童發(fā)生流感并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高時(shí)（嚴(yán)重免疫抑制患者，如造血干細(xì)胞移植接受者），以及禁忌接種流感疫苗、疫苗短缺或疫苗效果不佳時(shí)［9］。預(yù)防劑量為每日1次，每次2吸，即10 mg/d。暴露后預(yù)防用藥應(yīng)盡早開始并給予連續(xù)7 d的抗病毒預(yù)防用藥；一旦出現(xiàn)癥狀，應(yīng)用治療劑量。推薦在暴露后48 h內(nèi)進(jìn)行，如果暴露時(shí)間超過48 h，預(yù)防用藥應(yīng)2次/d［9］。

對(duì)于哮喘和慢阻肺等氣道高反應(yīng)患者，吸入扎那米韋后發(fā)生急性支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)增加、肺通氣量下降，因此不推薦使用；僅用于奧司他韋耐藥率較高的地區(qū)或疑似奧司他韋耐藥的感染者，并應(yīng)準(zhǔn)備好速效支氣管舒張劑［140］。

對(duì)于鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠狀病毒等其他呼吸道病毒，目前尚無針對(duì)性的吸入性抗病毒藥物。干擾素（interferon，IFN）吸入、鼻腔給藥的ICAM-1受體曲馬拉奇尚無充分臨床證據(jù)支持使用。

（七）肺移植預(yù)防性治療

推薦意見：對(duì)于肺移植術(shù)后患者，可根據(jù)已知或可能的供、受體微生物以及時(shí)間窗，預(yù)防性局部使用抗感染藥物。證據(jù)概述：肺移植由于大劑量使用免疫抑制劑、氣道的開放、移植肺淋巴循環(huán)的破壞、咳嗽反射減弱等原因，患者易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，是肺移植術(shù)后死亡的主要原因之一。最常見的致病原為細(xì)菌、真菌和病毒等。針對(duì)移植后的常見病原菌，可局部使用的藥物有妥布霉素、氨曲南、多黏菌素和兩性霉素B等，以預(yù)防感染，具體如下。

1、通常1個(gè)月內(nèi)的術(shù)后感染以肺炎為主，病原菌主要是GNB如假單胞菌屬、革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌等［141］。預(yù)防性抗感染藥物需覆蓋已知或可能的供、受體微生物。如對(duì)有支氣管擴(kuò)張癥等基礎(chǔ)疾病的PA感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者，或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)提示PA的患者，可霧化吸入妥布霉素、多黏菌素E或氨曲南［142, 143］。對(duì)于定植有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta-lactamase， ESBL）腸桿菌科細(xì)菌等MDR GNB患者，也可霧化吸入敏感的氨基糖苷類、甲磺酸鹽多黏菌素E等［143］。對(duì)于有耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌定植者，可在全身用藥的基礎(chǔ)上加用吸入甲磺酸鹽多黏菌素E或硫酸多黏菌素B［143］。

2、真菌感染在移植后2個(gè)月內(nèi)容易發(fā)生，以曲霉最為常見，其次是念珠菌。吻合口真菌感染會(huì)導(dǎo)致縫合處裂開或嚴(yán)重出血等。預(yù)防性抗真菌治療常使用吸入兩性霉素B和（或）口服有抗菌活性的唑類藥物，如霧化吸入兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體25 mg/d聯(lián)合伏立康唑或伊曲康唑200 mg，口服2次/d，持續(xù)3~6個(gè)月［4， 144］。

3、病毒感染中較為常見的為巨細(xì)胞病毒感染?？共《靖腥绢A(yù)防通常口服或靜脈使用纈更昔洛韋或更昔洛韋［145］。有研究報(bào)道可使用吸入利巴韋林治療肺移植后呼吸道合胞病毒感染［146］。

（八）其他

1、PJP：推薦意見：吸入噴他脒推薦用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防。使用前建議吸入支氣管舒張劑，并戒煙。證據(jù)概述：噴他脒霧化吸入治療主要用于對(duì)磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防［147, 148］。Obaji等［149］觀察了使用噴他脒吸入長(zhǎng)達(dá)5年的患者，耐受性良好且患者的肺功能穩(wěn)定，但吸煙者一秒量下降比不吸煙者明顯。使用時(shí)用6 ml滅菌注射用水溶解120~300 mg藥物，霧化吸入20 min，每月1次［150］；或60 mg/次，每2周1次吸入［147］。為了避免支氣管痙攣等不良反應(yīng)，建議使用噴他脒之前使用支氣管舒張劑。吸入噴他脒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道［61, 62］，因此臨床中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。

2、NTM肺?。?/span>推薦意見：在NTM肺病的治療中，霧化吸入阿米卡星可用于存在全身給藥困難者，或需要長(zhǎng)期治療者，以及治療目標(biāo)是改善臨床癥狀而不是治愈疾病時(shí)。證據(jù)概述：NTM是一種環(huán)境中常見的病原體，可致多個(gè)臟器的感染，肺部是最常見的受累部位。肺部最常見的NTM包括膿腫分枝桿菌復(fù)合體（Mycobacterium abscessus complex，MABSC）和堪薩斯分枝桿菌（Mycobacterium Kansasii）［151, 152］。肺部NTM感染常需多種抗感染藥物聯(lián)合長(zhǎng)療程使用，不良反應(yīng)較大，全身治療難以堅(jiān)持，或是難以獲得持久的療效；還有患者由于初始治療失敗或復(fù)發(fā)，造成后期的毒副反應(yīng)進(jìn)一步增加。因此，尋求其他給藥途徑獲得更好的療效成為目前的關(guān)注點(diǎn)。在美國(guó)大約10%的NTM感染者使用吸入抗感染藥物治療［151］。

目前用于NTM肺病的吸入藥物主要是阿米卡星。吸入阿米卡星可作為全身給藥不可行以及氨基糖苷類藥物長(zhǎng)期治療的替代手段，還可作為全身抗感染的序貫治療［153］。Olivier等［154］報(bào)道了20例支氣管擴(kuò)張癥患者吸入阿米卡星治療復(fù)發(fā)性NTM肺病，其中15例為膿腫分枝桿菌感染，5例為鳥分枝桿菌。最初的治療劑量為250 mg/次，1次/d，2周后增加到2次/d，250 mg/次，如果耐受性良好，2周后再增加至500 mg， 2次/d；患者的中位治療時(shí)間為60個(gè)月。結(jié)果顯示，癥狀改善、無變化或加重的患者分別為45%、35%和20%；影像學(xué)加重、改善、無變化者分別為55%、30%和15%，但有35%的患者出現(xiàn)了耳毒性、咯血等不良事件，這提示對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，吸入阿米卡星有一定效果?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，即便部分患者感染了阿米卡星耐藥菌株，吸入阿米卡星作為挽救性治療12個(gè)月后，49%的患者癥狀得到改善，42%的患者影像學(xué)改善，患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率仍有顯著提高［155］。

脂質(zhì)體劑型有更好的細(xì)菌清除能力和更低的不良反應(yīng)；2項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示，NTM肺病患者吸入阿米卡星脂質(zhì)體（liposomal amikacin for inhalation，LAI）（590 mg/次，霧化吸入，1次/d）與安慰劑相比，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著升高，6 min步行距離改善［156, 157］。近年來，脂質(zhì)體環(huán)丙沙星也開始了臨床前研究，動(dòng)物研究結(jié)果顯示，非脂質(zhì)體劑型或是安慰劑組的細(xì)菌負(fù)荷不變，但是脂質(zhì)體劑型能抑制MAC的增殖以及生物膜形成［158］。這些新藥或?qū)橹委熇щy的患者帶來更多選擇。

* 參考文獻(xiàn)（略）