2019年8月28日，國際著名學(xué)術(shù)期刊 Cell Research 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心胡榮貴研究組的最新研究成果: “Maternal exposure to triclosan constitutes a yet unrecognized risk factor for autism spectrum disorders”。
該研究揭示了懷孕或哺乳期的母體接觸日常用品中的抑菌成分三氯生(triclosan)后，三氯生會進入后代體內(nèi)，可能通過抑制其神經(jīng)系統(tǒng)的視黃酸信號通路，增加其患自閉癥的風(fēng)險。
自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）簡稱孤獨癥、自閉癥，是一類復(fù)雜的精神疾病，通常伴有重復(fù)刻板行為和社會交流障礙等癥狀。隨著自閉癥臨床診斷標準的改變、人們對自閉癥認識的加深和診斷技術(shù)的提高，目前世界范圍內(nèi)報道的自閉癥發(fā)病率呈顯著上升趨勢。
據(jù)統(tǒng)計，在中國自閉癥在2-17歲兒童中的發(fā)病率約為1.0%，在美國甚至達到了2.5%。自閉癥的病因與遺傳因素和環(huán)境因素都可能有關(guān)系，一般認為遺傳因素在短期內(nèi)變化不會太大，因而環(huán)境因素包括生活方式的改變等被認為可能是導(dǎo)致短期內(nèi)自閉癥發(fā)病率升高的主要原因，但是這些環(huán)境因素可能引起自閉癥的作用方式和分子機制尚不清楚。
胡榮貴研究組長期從事“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病機制”研究，2018年發(fā)表的研究論文首次報道催化視黃酸代謝中合成部分最關(guān)鍵的限速步驟的視黃醛脫氫酶 (RALDHs/ALDH1As)是泛素連接酶UBE3A的底物。
模擬自閉癥病人中經(jīng)常發(fā)生的泛素連接酶UBE3A基因過表達時，小鼠腦組織中的視黃酸合成的關(guān)鍵酶視黃醛脫氫酶泛素化水平增加，其酶活性被明顯抑制，神經(jīng)細胞內(nèi)視黃酸合成受阻，神經(jīng)元電生理活動及神經(jīng)突觸的可塑性發(fā)生改變，小鼠也發(fā)生類似自閉癥的行為；而人為補充視黃酸又可以顯著減輕該組小鼠的自閉癥癥狀。
在ALDH1A抑制劑雙硫侖誘導(dǎo)的自閉癥模型中，也獲得了類似結(jié)論。文章也由此確立了一定范圍內(nèi)視黃酸信號異常與自閉癥發(fā)病之間可能的因果關(guān)系。隨后其他實驗室的多項獨立研究結(jié)果也支持這項機制性發(fā)現(xiàn)。
三氯生是一種抗菌物質(zhì)，不僅被廣泛用于個人護理產(chǎn)品（比如洗手液、殺菌皂、牙膏等）中，還會用作醫(yī)療用品、防腐劑等。
三氯生由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，相對穩(wěn)定，在土壤、水中以及生物鏈中的動植物里都可以檢測到。此前曾被發(fā)現(xiàn)三氯生影響內(nèi)分泌系統(tǒng)、增加細菌耐藥等，三氯生及其衍生物容易表面附著和穿透皮膚，也可能通過食道進入體內(nèi)，在人的血液、尿液、乳汁中都能檢測到三氯生，而且在社會經(jīng)濟地位更高的人群中三氯生濃度更高，這與自閉癥在社會經(jīng)濟地位更高的家庭里發(fā)病率更高的現(xiàn)象相符，但三氯生與自閉癥之間的聯(lián)系還沒有相關(guān)研究報道。
視黃酸(retinoic acid, RA)又稱維甲酸，是維生素A代謝的主要產(chǎn)物和體內(nèi)發(fā)揮作用的主要形式。作為重要的信號分子，視黃酸在神經(jīng)元分化、突觸可塑性調(diào)節(jié)中起重要作用。
本研究發(fā)現(xiàn)，三氯生可以影響大鼠神經(jīng)元的電生理活動，阻斷由于神經(jīng)活性阻斷或者視黃酸水平升高引起的突觸連接強度的縮放尺度（synaptic scaling）升高，破壞突觸可塑性，抑制受視黃酸調(diào)控的報告基因的表達。在動物水平，研究人員采取灌胃的方式，從大鼠懷孕第7.5天至哺乳結(jié)束期間給藥，檢測子代大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)和接觸溶劑的對照組相比，接觸三氯生的大鼠后代，表現(xiàn)出自我梳理時間延長，社交行為減弱等自閉癥的癥狀。同時還發(fā)現(xiàn)子代大鼠腦中視黃酸受體RARα與RARβ的蛋白水平降低。
這些結(jié)果提示，三氯生可能通過母鼠的胎盤或乳汁進入后代體內(nèi)，抑制其神經(jīng)元的視黃酸信號通路，破壞突觸可塑性，引起自閉癥的行為表現(xiàn)。
該研究首次發(fā)現(xiàn)通過母嬰途徑傳遞的三氯生可能是自閉癥的致病環(huán)境因素之一，也再次將視黃酸信號通路受阻與自閉癥發(fā)病機制聯(lián)系起來。
該論文最重要的提示之一就是，無論是未來的藥物、食物還是日用化學(xué)品的安全評估，都應(yīng)該關(guān)注它們對使用者甚至子代的精神健康方面的影響。
來源 網(wǎng)易/生物世界
