近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)自身免疫性肝病的研究不斷深入，在其發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面均取得了一定的進(jìn)展。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）于2010年發(fā)表了原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）的診療指南以及原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則的會(huì)議文件。國(guó)際自身免疫性肝炎工作組（IAIHG）也發(fā)表了關(guān)于重疊綜合征的立場(chǎng)文件?，F(xiàn)對(duì)2010年自身免疫性肝病領(lǐng)域里的主要進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。
一、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH)
AIH多見(jiàn)于女性，是一種以不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽(yáng)性為主要臨床特征的慢性肝臟疾病。其組織學(xué)特征為界面性炎及匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)。2010年AASLD發(fā)表了關(guān)于AIH的診療指南，對(duì)于AIH的診斷、治療指征、治療方案、初始治療終點(diǎn)及治療中的策略、停藥后復(fù)發(fā)等給予了具體的推薦意見(jiàn)。此外，關(guān)于藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎、IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎也有報(bào)道。
1.藥物誘導(dǎo)的AIH（Drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)
較早的研究已經(jīng)證實(shí)，藥物誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)可以導(dǎo)致發(fā)生AIH，但是目前關(guān)于DIAIH的報(bào)道多為個(gè)案或小樣本量的研究，DIAIH對(duì)免疫抑制劑的應(yīng)答、長(zhǎng)期預(yù)后尚不清楚。近期Bjornsson等對(duì)261例AIH患者進(jìn)行回顧性研究，其中24例（9.2%）為DIAIH。呋喃妥英（N=11）和米諾環(huán)素（N=11）是導(dǎo)致DIAIH的最主要藥物。DIAIH與其他AIH患者相比ANA及SMA陽(yáng)性率、組織學(xué)表現(xiàn)無(wú)差異。盡管兩組患者對(duì)激素的應(yīng)答相似，但是DIAIH組14例患者成功停用激素，復(fù)發(fā)率為0%，而其他AIH患者停藥后的復(fù)發(fā)率高達(dá)65%（P <0.0001）。此外，DIAIH組患者在隨訪過(guò)程中均未發(fā)展至肝硬化。因此作者認(rèn)為，盡管DIAIH與其他AIH相比臨床和組織學(xué)特點(diǎn)相似，但DIAIH可能無(wú)需長(zhǎng)期免疫抑制劑治療。
2. IgG4相關(guān)性AIH(IgG4-associated autoimmune hepatitis)
2007年Umemura 等報(bào)告了1例IgG4相關(guān)性AIH。近期日本學(xué)者報(bào)道更多關(guān)于IgG4相關(guān)性AIH的研究。Chung等對(duì)26例AIH、10例PBC、3例PSC、20例HCV的組織學(xué)切片行免疫學(xué)染色檢測(cè)IgG4，結(jié)果AIH患者中9例IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞≥ 5/高倍鏡視野，而PBC、PSC、HCV中無(wú)陽(yáng)性。IgG4陽(yáng)性的患者在激素治療早期（4周）ALT下降程度高于陰性組，維持階段（48周、72周、96周）ALT無(wú)反彈。此外，陽(yáng)性組未觀察到復(fù)發(fā)，而陰性組6例復(fù)發(fā)。因此作者認(rèn)為，AIH也許可以分為IgG4相關(guān)性AIH和IgG4無(wú)關(guān)性AIH，其中IgG4相關(guān)性AIH對(duì)激素應(yīng)答較好。Umemura等對(duì)60例AIH患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例患者（3.3%）血清IgG4≥ 135 mg/dL、IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞≥ 10/高倍鏡視野，其中1例患者隨訪5年后發(fā)展為Ig4相關(guān)性PSC。盡管目前的研究發(fā)現(xiàn)部分AIH患者可見(jiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，但I(xiàn)gG4相關(guān)性AIH是否為獨(dú)立的疾病或者AIH的變異形式，其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)等尚不確定，仍需進(jìn)一步研究。
二、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）
PBC是以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，可發(fā)展至肝纖維化及肝硬化。近期的多項(xiàng)研究表明，對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答較好的PBC患者的生存率與健康對(duì)照組相似，而對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答的患者生存率明顯低于健康對(duì)照組。因此多項(xiàng)研究探索應(yīng)答欠佳患者的治療。
1.對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的治療
甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）： Kaplan等對(duì)91例應(yīng)答欠佳的患者，給予秋水仙堿治療6個(gè)月，如果ALP無(wú)改善，加用MTX（0.25 mg/kg每周１次）。結(jié)果顯示從加用MTX到最后一次隨訪，ALP、AST、病理學(xué)纖維化和炎癥指數(shù)改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
布地奈德（Budesonide）：近期的一項(xiàng)研究，評(píng)估布地奈德聯(lián)合（6mg/d）MMF（1.5 g/d）及UDCA（13?15 mg/kg·d）治療應(yīng)答欠佳的PBC，結(jié)果15例患者中7例生物化學(xué)指標(biāo)降至正常，6例部分應(yīng)答，治療3年后組織學(xué)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度較治療前顯著改善。
非諾貝特（Fenofibrate）：較早的日本學(xué)者的研究表明，非諾貝特可以改善生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的PBC患者的生物化學(xué)指標(biāo)。近期美國(guó)及歐洲也先后報(bào)道了非諾貝特在生物化學(xué)應(yīng)答欠佳PBC中的應(yīng)用。Levy 等對(duì)20例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)非諾貝特160 mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liberopoulos等將10例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者隨機(jī)分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200 mg/d）聯(lián)合UDCA（600 mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而單用UDCA組生物化學(xué)指標(biāo)治療前后無(wú)改善。
對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。2009年EASL指南建議可給予無(wú)肝硬化(組織學(xué)分期1~3期)者UDCA聯(lián)合布地奈德(6~9 mg/d) 治療(III/C2)。目前仍需對(duì)免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療方案，以及其他治療方案進(jìn)一步進(jìn)行設(shè)計(jì)合理的臨床研究，以積累更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
2.PBC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
PBC與病毒性肝炎相比患者數(shù)量少，難以進(jìn)行大樣本量的研究。此外疾病進(jìn)展緩慢，限制了評(píng)估藥物對(duì)生存率、肝移植率的有效性。另外還有一些因素增加了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，包括疾病的嚴(yán)重程度、對(duì)UDCA的生物化學(xué)應(yīng)答等。因此AASLD組織專家研討PBC臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)，并對(duì)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)給予了具體的推薦意見(jiàn)，包括：試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、如何根據(jù)臨床、生物化學(xué)、組織學(xué)特點(diǎn)及門(mén)脈高壓進(jìn)行疾病分層、UDCA在治療PBC新藥研究中的應(yīng)用、主要研究終點(diǎn)、次要研究終點(diǎn)、組織學(xué)研究終點(diǎn)、癥狀研究終點(diǎn)等，從而為PBC的臨床試驗(yàn)開(kāi)展制定了可行的標(biāo)準(zhǔn)。
三、重疊綜合征（Overlap Syndromes）
目前關(guān)于AIH-PBC、AIH-PSC的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，2010年國(guó)際自身免疫性肝炎工作組發(fā)表了關(guān)于重疊綜合征的立場(chǎng)文件。該文件認(rèn)為重疊綜合征不是獨(dú)立的疾病，自身免疫性肝病應(yīng)分為AIH、PBC、和PSC/小膽管PSC。不推薦IAIHG評(píng)分系統(tǒng)診斷重疊綜合征。對(duì)具有AIH特征的PBC或PSC可考慮免疫抑制劑治療。此外，對(duì)于合并AIH特征的PBC、PSC的診斷與治療提出了流程圖。
四、原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）
PSC是慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門(mén)靜脈高壓和肝功能失代償。2010年AASLD發(fā)表了PSC的診治指南，對(duì)于診斷、治療、疾病的監(jiān)測(cè)、妊娠PSC、兒童PSC等方面根據(jù)現(xiàn)有的循證學(xué)依據(jù)給予了相應(yīng)的推薦意見(jiàn)。
1.關(guān)于診斷
有堿性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高等膽汁淤積生物化學(xué)特征的患者，如果膽管造影［磁共振膽管造影（MRC）、內(nèi)鏡逆行膽管造影（ERC）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影］顯示典型的多灶性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎，即可以診斷PSC。
盡管ERCP是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為有創(chuàng)性的操作，會(huì)導(dǎo)致胰腺炎、細(xì)菌性膽管炎、穿孔、出血等并發(fā)癥。而影像學(xué)檢查MRCP具有較好的準(zhǔn)確性和安全性成為診斷的首選。近期的薈萃分析表明，MRCP診斷PSC的敏感性和特異性分別為0.86和0.94，具有較高的特異性和敏感性，大多數(shù)懷疑PSC的患者通過(guò)MRCP即可診斷，從而避免了ERCP的并發(fā)癥。因此，2009年EASL關(guān)于膽汁淤積性肝病的指南及2010年AASLD的指南均推薦：對(duì)于懷疑PSC的患者首先行MRCP，不能確診時(shí)可考慮ERCP。
2.關(guān)于治療
目前尚無(wú)治療PSC的有效藥物。治療的主要目標(biāo)為PSC的相關(guān)并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC唯一有效的治療手段。
既往治療PSC的主要藥物為熊去氧膽(UDCA），但是最近的薈萃分析表明UDCA對(duì)于PSC的病死率及肝移植無(wú)改善。此外，大劑量UDCA（28~0mg/kg·d）嚴(yán)重不良事件增多。近期Sinakos等檢測(cè)了56例PSC患者基線和經(jīng)大劑量UDCA治療后的血清中膽汁酸成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UDCA組治療后的UDCA、總膽汁酸、石膽酸（LCA）顯著升高。提示大劑量UDCA導(dǎo)致不良事件的增多，可能是由于結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌作用于未被吸收的UDCA，從而產(chǎn)生導(dǎo)致肝毒性的膽汁酸，如石膽酸(LCA)增多。
對(duì)于UDCA是否適用于PSC患者，AASLD的推薦意見(jiàn)為：成年P(guān)SC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數(shù)據(jù)有限，目前無(wú)法對(duì)UDCA用于PSC給予具體推薦意見(jiàn)。
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