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免疫系統(tǒng)在發(fā)現(xiàn)并清除人體內(nèi)異常細胞的過程中非常重要。腫瘤細胞采用多種策略逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，機制之一就是免疫檢查點抑制，其中PD-1及CTLA-4相關(guān)免疫檢查點途徑研究最多。該領(lǐng)域的兩位重要研究者，來自美國的James Allison教授和來自日本的本庶佑教授因為其卓越貢獻于2018年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

PD-1受體是程序性死亡分子，屬于T細胞受體CD28家族一員，是T細胞表面的負性共刺激分子，表達于活化CD4和CD8 T細胞、B細胞、單核細胞、NK細胞和DC細胞。PD-1的表達通常意味著T細胞活化^[1]。PD-1的關(guān)鍵配體包括PD-L1和PD-L2。PD-L1表達于T和B細胞、DC細胞、巨噬細胞、間充質(zhì)干細胞和肥大細胞，同時在非血液細胞上也有表達。PD-L2表達則僅限于活化的DC細胞、巨噬細胞、肥大細胞和外周B1細胞。PD-1配體表達也意味著免疫活化，但在部分生理狀態(tài)下如外周耐受、免疫豁免時也存在PD-1配體表達^[2]。

正常狀態(tài)下，PD-1主要發(fā)揮免疫檢查點的作用，通過與其配體結(jié)合發(fā)揮負向調(diào)控T細胞活性的作用。與配體結(jié)合后主要通過招募酪氨酸磷酯酶產(chǎn)生抑制性信號，阻滯其下游PI3K/Akt信號，導(dǎo)致細胞周期阻滯和T細胞活化抑制^[3,4]。

PD-1和其配體表達增加不僅見于免疫活化狀態(tài)下，也見于腫瘤微環(huán)境中。許多與腫瘤相關(guān)的信號通路均可上調(diào)PD-L1的表達，多種實體瘤中已證實存在PD-L1和PD-L2表達增加，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳腺癌和B細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、腦膠質(zhì)瘤等。PD-L1/2與表達于腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1結(jié)合后，相互作用，抑制T細胞功能，妨礙抗腫瘤免疫作用的發(fā)揮，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。基于此，PD-1/PD-L成為腫瘤免疫治療的合理靶點，通過釋放或刺激免疫系統(tǒng)的固有抗腫瘤作用發(fā)揮治療效果（圖1）^[5]。

圖1.腫瘤微環(huán)境中PD-1途徑的免疫抑制機制（A）與PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤作用機制（B）的模式圖

靶向PD-1途徑可誘導(dǎo)如下T細胞免疫反應(yīng)：①通過改變T細胞活性和促進T細胞與DC接觸，活化T細胞；②防止T細胞耗竭；③抑制Treg。通過上述機制恢復(fù)T細胞功能、抑制腫瘤微環(huán)境中的Treg的功能，有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

納武利尤單抗是抗PD-1治療的代表性藥物，除了具有抗PD-1治療的共有特征與優(yōu)勢外，還具有獨特的作用特點。納武利尤單抗是全人源化免疫球蛋白IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，從而阻止PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用，釋放T細胞的抗腫瘤活性（圖2）。如圖所示，T細胞可以通過MHC-抗原相互作用來識別腫瘤，進而調(diào)節(jié)釋放IFNγ，并上調(diào)PD-L1和PD-L2。納武利尤單抗與PD-1親和力很高，且為特異性結(jié)合，因此可有效穩(wěn)定地發(fā)揮作用；此外，只有在T 細胞受體存在刺激時，納武利尤單抗才會在極低濃度下增加T細胞活化，反之則不會增加T細胞活化，因此不會引起非特異性淋巴細胞活化。正是由于納武利尤單抗不會引起非特異性淋巴細胞活化，因此也不會通過刺激細胞因子釋放而影響CYP酶，出現(xiàn)治療性的蛋白-藥物相互作用風險較低^[5,6]。

納武利尤單抗達穩(wěn)態(tài)濃度時需12周，使用劑量3 mg/kg，每2周一次，半衰期12~20天，人群PK分析顯示以下因素并不影響納武利尤單抗的清除：年齡（29~87歲）、性別、種族、PD-L1表達、腫瘤大小、腫瘤類型、腎功受損、基線LDH和輕度肝功受損^[5]。

圖2.納武利尤單抗通過靶向PD-1恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)^[5]

目前，多種針對PD-1通路的單抗藥物或小分子藥物正在研發(fā)，研究數(shù)據(jù)表明，抗PD-1藥物對多個瘤種均有一定的療效，可改善部分黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、尿道癌、頭頸癌、腎細胞癌等腫瘤患者的總生存期（OS）。不論PD-L1表達水平，均可能獲益于PD-1抑制劑治療，但PD-L1表達與OS獲益上可能存在關(guān)系。性別、PS評分、腫瘤組織學和治療模式對OS結(jié)果無顯著影響?？筆D-1治療的特點是抗腫瘤譜廣，一旦有效則作用持久，這是與其他治療方法的最顯著差別，可以為多種類型腫瘤的部分患者帶來持久的腫瘤緩解^[7]。

PD-1途徑抑制治療與標準化療相比，副反應(yīng)發(fā)生率低，主要為免疫相關(guān)副反應(yīng)，如皮膚毒性、消化道毒性、內(nèi)分泌毒性等，偶有間質(zhì)性肺炎和心肌炎發(fā)生。少數(shù)患者可能發(fā)生嚴重的免疫反應(yīng)，需要及時的免疫抑制劑治療。臨床上應(yīng)密切監(jiān)測，積極處理，副反應(yīng)基本可控。良好的耐受性使得PD-1/PD-L1治療對老年患者、一般狀態(tài)差的患者非常有利^[8]。

我國的胃癌發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)居于前列，化療依然是晚期胃癌治療的基石，但療效仍不理想。近年批準的靶向藥物可提高中位總生存，但治療反應(yīng)并不持久。

PD-1抑制劑納武利尤單抗等的出現(xiàn)引領(lǐng)了癌癥治療模式的變革，在多個瘤種中顯示出對部分患者有效，而且有效的患者治療反應(yīng)持久，停藥后療效仍可維持，毒性反應(yīng)臨床可控，因此有大量研究探討將PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期胃癌治療。

以III期隨機雙盲對照研究ATTRACTION-2^[9]為例，該研究納入亞洲患者，至少經(jīng)歷二線標準化療，納武利尤單抗組的總緩解率（ORR）顯著高于安慰劑組（11%vs 0%）。中位隨訪8.9個月時，1年OS率（26%vs 11%）和中位OS（5.3個月vs 4.1個月）納武利尤單抗組均優(yōu)于安慰劑組。亞組分析顯示，生存與生物標志表達并不相關(guān)。中位隨訪2年時，納武利尤單抗組的24個月OS率明顯高于安慰劑組（10.6% vs 3.2%）。對ATTRACTION-2研究中不同地區(qū)入組人群的OS行亞組分析，結(jié)果均以納武利尤單抗組顯著更優(yōu)，尤其是臺灣人群（n=32，10%），OS的風險比達到0.46（95% CI，0.23~0.92）。CheckMate-032是一項II期研究^[10]，采用納武利尤單抗治療非初治的胃癌或胃食管結(jié)合部癌歐美患者，亞組分析42例≥二線治療的胃癌患者，ORR為17%，1年OS率44%。兩項研究中納武利尤單抗的毒副反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。

兩項關(guān)鍵性研究一致表明，納武利尤單抗對化療失敗的晚期胃癌有治療作用，不論是東方人群還是西方人群均有相似的治療反應(yīng)，而且治療有效性不依賴于PD-L1表達狀態(tài)。

而在另一個PD-1抗體Pembrolizumab的研究中發(fā)現(xiàn)免疫治療的療效與PD-L1表達、微衛(wèi)星不穩(wěn)（MSI）、EB病毒感染、突變負荷等存在相關(guān)性^[11]。

上述研究結(jié)果使得納武利尤單抗在部分國家與地區(qū)獲批三線及三線以上治療晚期胃/胃食管結(jié)合部癌，包括日本、韓國、中國臺灣、新加坡和瑞士。為了進一步探討納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌的有效性和安全性，近期又開展了ATTRACTION-4研究^[12]，研究的間期分析顯示，一線治療時，納武利尤單抗聯(lián)合SOX（替吉奧+奧沙利鉑）或納武利尤單抗聯(lián)合CapeOX（卡培他濱+奧沙利鉑），ORR分別為67%和71%，高于歷史報道單用化療的治療結(jié)果。目前有III期研究正在進一步驗證該結(jié)果。III期多中心CheckMate-649^[13]研究中，分別采用納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗聯(lián)合化療或單獨化療一線治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部癌，比較三者的療效，研究正在進行中。

免疫治療能否用于晚期胃癌的一線治療仍有待進一步研究結(jié)果的支持。鑒于免疫治療的療效尚顯有限，其最佳獲益人群也有待于進一步探索，通過檢測生物標志物來篩選獲益人群、與其它方法如化療的聯(lián)合將是未來的研究方向。