作者 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 熊強
病例詳情
病史介紹
患者，男性，53歲。2017年11月無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)刺激性咳嗽，咳痰（白色稀薄痰，不含血絲），12月26日外院行肺部CT示：右肺上葉結(jié)節(jié)10x17 mm，肺癌不能排外。未給予特殊治療。
各項檢查及診斷
病理檢測結(jié)果 2017年12月27日就診我院，進行肺穿刺活檢。病理顯示：肺中分化鱗狀細胞癌；免疫組化顯示：癌細胞P40（ ）、PD-L1（ ）、TTF-1（-）、ALK-D5F3（ ）、Ki-67約50%（ ）。
手術(shù)治療 2018年1月5日在全麻下進行”胸腔鏡下肺癌根治術(shù) 胸腔閉式引流”，術(shù)后病理：（右上肺）中分化鱗狀細胞癌，支氣管切緣未見癌累及，送檢淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：癌細胞CK5/6( )、P63( )、P40( )、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CK-7(-)、Ki-67約30%( )。診斷為“肺鱗狀細胞癌（右上肺）”。
患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院，術(shù)后未予后續(xù)治療。
出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移
2019年1月2日于我院復(fù)查，胸部CT示：右肺術(shù)后改變，較2018年8月13日胸部CT，左肺上葉尖后段新增一結(jié)節(jié)，考慮肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。
2019年1月3日就診于我科，顱腦磁共振示：腦白質(zhì)疏松、雙側(cè)大腦半球白質(zhì)內(nèi)多發(fā)缺血灶，較2017年12-30日片比較變化不明顯。上腹部CT平掃 增強：左側(cè)胸腔積氣、積液，并左肺下葉膨脹不全。全身骨骼未見明顯轉(zhuǎn)移性病變。PET-CT示：左側(cè)高攝取腫物伴左肺門高攝取腫物，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移。
2019年1月4日肺活檢病理示：肺鱗狀細胞癌。
分期：腫瘤分期(按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn))：rT4N2M0，IIIb期。
診斷：1、左肺轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌；2、左肺門淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤；3、右肺上葉鱗狀細胞癌；4、右肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。
治療過程
一線治療
2019年1月起，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療2周期，疾病進展。
二線治療
2019年3月起，給予單藥納武利尤單抗（3 mg/kg，2周一次）二線方案治療。
2周期納武利尤單抗治療后2周復(fù)查CT，患者肺結(jié)節(jié)增大，判斷出現(xiàn)假性進展，繼續(xù)給予納武利尤單抗免疫治療。治療4周期后，患者肺結(jié)節(jié)明顯縮小，6周期后肺結(jié)節(jié)持續(xù)顯著縮小。治療期間未出現(xiàn)任何副作用。
隨訪至2019年7月，患者療效評價仍為部分緩解（PR），繼續(xù)行納武利尤單抗免疫治療中。
免疫治療開始前（左）與納武利尤單抗治療2周期后（右）胸部CT影像學(xué)圖像
納武利尤單抗治療4周期后（左）與治療6周期后（右）胸部CT影像學(xué)圖像
治療感悟與討論要點
療效發(fā)揮持久、有力緩解癥狀，免疫治療為晚期NSCLC提供有力的治療“武器”
循證研究與指南推薦，共同夯實納武利尤單抗在肺鱗癌二線治療中的地位
當(dāng)前，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南當(dāng)中，均推薦納武利尤單抗用于治療化療治療后進展或不耐受的肺鱗癌患者。
這樣的指南推薦主要基于已經(jīng)報道的多項循證研究結(jié)果。其中，CheckMate 017研究結(jié)果證實，納武利尤單抗用于肺鱗癌患者二線治療能夠顯著延長患者總生存期（OS），為患者降低死亡風(fēng)險達41%?；谠擁椦芯?，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，成為首個在肺癌領(lǐng)域顯示生存療效的PD-1抑制劑。
隨后多項研究顯示，無論PD-L1陰性還是陽性的患者均有機會從納武利尤單抗治療中獲得生存獲益。針對中國患者開展的CheckMate 078研究同樣證實，納武利尤單抗較多西他賽有顯著的OS獲益。
通過以上的循證數(shù)據(jù)與指南共識的推薦，本例患者在一線含鉑雙藥化療治療進展后，給予納武利尤單抗進行二線治療。
重視免疫治療獨特的反應(yīng)模式：假性進展
相對于RECIST標(biāo)準(zhǔn)評定的“常規(guī)”治療反應(yīng)而言，假性進展和延遲反應(yīng)又稱非常規(guī)反應(yīng)。應(yīng)用免疫治療后觀察到的應(yīng)答模式與細胞毒性藥物有所不同，既往在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中報道的腫瘤初始生長后出現(xiàn)腫瘤退縮（“偽增殖”），這種現(xiàn)象的根本機制是腫瘤持續(xù)生長直至出現(xiàn)足夠的免疫應(yīng)答或短暫的免疫細胞浸潤。在應(yīng)用納武利尤單抗治療的黑色素瘤病例中，報道過”非常規(guī)反應(yīng)模式”。
當(dāng)前，為使PD-1抗體受益最大化，當(dāng)PD-1抗體治療后經(jīng)過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評定為“疾病進展”時，如果沒有出現(xiàn)體力狀態(tài)顯著降低、臨床癥狀明顯加重、靶病灶迅速增大、舊病灶進展合并出現(xiàn)新病灶、新發(fā)腦肝骨轉(zhuǎn)移等“真性進展”的情況下，患者可以選擇的治療策略包括：判定PD-1抗體治療無效，轉(zhuǎn)為其他治療方案；繼續(xù)PD-1抗體治療（TBP）；聯(lián)合免疫治療；換用另一種PD-1抗體。目前，僅個案報道一種PD-1抗體無效后換用另一種PD-1抗體有效。
因此，本例患者接受納武利尤單抗治療2周期后，出現(xiàn)了肺結(jié)節(jié)增大，疾病假性進展，但繼續(xù)使用納武利尤單抗治療，使患者后續(xù)獲得了良好的腫瘤緩解，不良反應(yīng)可耐受，截止到隨訪，患者已經(jīng)用藥4月余，并且持續(xù)有效。
但因目前仍缺乏有效手段預(yù)測出現(xiàn)非常規(guī)反應(yīng)的可能性，為此在免疫治療過程中應(yīng)注意鑒別假性進展，同時不斷探討免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)如何更加合理，臨床專家也在努力制定免疫相關(guān)反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)。此外，假性進展與患者預(yù)后預(yù)測的相關(guān)性也有待繼續(xù)探索。總之，優(yōu)化免疫治療藥物應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎實踐、不斷探索，為NSCLC患者帶來更好的生存獲益！
責(zé)任編輯丨中國醫(yī)學(xué)論壇報 劉芊
