盧興國 葉向軍 史敏
巨幼細(xì)胞貧血（megaloblastic anemia，MA）在文獻(xiàn)上的描述是既廣又大的一組貧血，包括形態(tài)學(xué)典型與細(xì)胞巨變的葉酸（folic acid）和（或）維生素B12缺乏性MA和形態(tài)相似的以（類）巨變?yōu)樘卣鞯姆侨~酸和（或）維生素B12缺乏性貧血。維生素B12或鈷胺素（cobalamin）的缺乏和（或）葉酸的缺乏是臨床上最常見的原因，尤其在成人患者中。
一般，形態(tài)學(xué)上介紹的MA是這兩個造血物質(zhì)中的1~2個缺乏所致者。MA是世界上常見的一種貧血類型，涉及不同的年齡、不同的性別和不同的原因或病因，也是容易診斷并給予適當(dāng)?shù)难a充治療后很快使癥狀改善或消失，又很容易使血紅蛋白上升或恢復(fù)正常的貧血類型。
概述
大細(xì)胞性貧血，因多有紅細(xì)胞血紅蛋白含量增高、染色濃，故又稱大細(xì)胞高色素性貧血。它是以外周血紅細(xì)胞參數(shù)進(jìn)行分類的一類貧血的總稱，包括各不相同病因，如維生素B12或葉酸缺乏性MA、遺傳性和藥物性所致的相關(guān)性貧血、克隆性造血的髓系腫瘤等所致的貧血。
與維生素B12或葉酸缺乏相關(guān)的大細(xì)胞性貧血中，骨髓造血細(xì)胞巨變者即為MA，無巨變者為單一的大細(xì)胞性貧血。MA中，由維生素B12缺乏所致者稱為維生素B12缺乏性MA，葉酸缺乏所致者稱為葉酸缺乏性MA。MA是這一類貧血的典型代表。
定義
MA通常是由葉酸和（或）維生素B12缺乏導(dǎo)致細(xì)胞DNA合成障礙（基本的生化缺陷）和分裂延緩，以致骨髓幼紅細(xì)胞和粒細(xì)胞無效造血與巨變（形態(tài)典型、數(shù)量眾多），外周血表現(xiàn)為異質(zhì)性高色素性大紅細(xì)胞，常伴白細(xì)胞（WBC）和（或）血小板（PLT）減少（無效造血的結(jié)果）的一種有血液形態(tài)學(xué)獨特特征的貧血。
疾病嚴(yán)重時伴有其他更新快的體細(xì)胞（如口腔黏膜細(xì)胞、胃腸道黏膜細(xì)胞和陰道上皮細(xì)胞）的巨變并有相應(yīng)的癥狀（如胃腸道功能紊亂和吸收不良）。此外，多數(shù)患者因維生素B12缺乏而作為輔酶參與的一些重要生化代謝障礙而有神經(jīng)精神癥狀，如末梢神經(jīng)炎。
相關(guān)性貧血
與MA相關(guān)的貧血有三類。第一類貧血，如溶血性貧血（HA）、白血病初診和化療緩解恢復(fù)造血時以及感染等，它們的一小部分可伴有骨髓部分細(xì)胞的巨幼變（megaloblast）或巨變，補充葉酸和（或）維生素B12有一定效果但常不如MA那樣顯著，同時考慮到疾病診斷主次的重要性不同，我們將這一類貧血歸類為其他伴巨（幼）變細(xì)胞的貧血。
相關(guān)的第二類貧血是具有MA的相似形態(tài)學(xué)——類巨幼變（megaloblastoid）或類巨變細(xì)胞，為與葉酸和維生素B12無關(guān)的，細(xì)胞DNA和組蛋白合成異?；蚍植疾灰?guī)則的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，見于MDS、紅血病、紅白血病、先天性紅細(xì)胞異常生成性貧血和抗腫瘤代謝等藥物治療后，還有一些遺傳性或先天性缺陷等。
這類貧血在臨床上，尤其在一般血液學(xué)檢查紅細(xì)胞指數(shù)分析中常不易區(qū)分，骨髓細(xì)胞的變化若不從細(xì)胞群體性質(zhì)（評判的主要條件是巨變形態(tài)的典型性和細(xì)胞數(shù)量的顯著性）上加以鑒別有時較難鑒別；給予維生素B12治療也不能糾正異常形態(tài)學(xué)，故曾被稱為難治性巨幼細(xì)胞性貧血?？紤]到這類貧血的性質(zhì)與維生素B12和葉酸缺乏不同、形態(tài)態(tài)學(xué)上以及臨床特征上的差異，我們將其取名為形態(tài)相似貧血——類巨變細(xì)胞貧血。
又因這一類貧血不是葉酸和（或）維生素B12缺乏所致的，也有稱為非葉酸和（或）維生素B12缺乏所致的形態(tài)相似貧血或葉酸和（或）維生素B12治療無效性貧血等病名。雖然，在文獻(xiàn)上都籠統(tǒng)地描述為MA，但實際上幾乎都不是真正意義上的MA。
相關(guān)的第三類貧血是骨髓造血細(xì)胞無或無明顯巨幼變的大細(xì)胞貧血，是由酗酒、肝病、甲狀腺功能減低與其他原因（如溶血或失血）導(dǎo)致不成熟的大紅細(xì)胞釋放入血所致。這類貧血與葉酸的缺乏有一定關(guān)系。
某些藥物和一些遺傳性或先天性代謝缺陷所致的骨髓細(xì)胞巨變和類巨變，由于機(jī)制復(fù)雜，有的給予維生素B12和（或）葉酸有效、有的無效，我們將它歸類于其他一類中（圖1）。
圖1 大細(xì)胞性貧血與骨髓細(xì)胞巨幼變（MA）和類巨變（非MA）
其他，包括藥物、遺傳疾病或先天性缺陷等所致者
五大病因或原因
發(fā)生MA的核心原因是維生素B12和（或）葉酸的缺乏，而導(dǎo)致維生素B12和（或）葉酸缺乏的病因或原因，可以歸類為五個方面：①飲食中攝入量持續(xù)不足（營養(yǎng)性缺乏），如長期飲食不合理，包括貧窮所致的膳食營養(yǎng)差、長年的食素挑食（主要為維生素B12缺乏攝入不足）和過度燒煮（主要破壞葉酸）、常年嗜酒等不良的生活習(xí)慣（影響葉酸攝入和吸收）；
②胃腸道吸收量過少（胃酸缺乏、內(nèi)因子缺乏或腸腔吸收障礙），如胃腸疾患（萎縮性胃炎、寄生蟲感染）、胃腸切除（如維生素B12缺乏常發(fā)生在術(shù)后5年，因貯存的維生素B12被緩慢耗盡）以及服用某些藥物后；③生理性和病理性需要量增多，如孕婦（常見于妊娠后期）、嬰幼兒和少年生長發(fā)育期（生理需要量增加，營養(yǎng)不足），以及惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)和（或）造血亢進(jìn)（病理需要量增加）時；
④排泄或丟失過多，如慢性腹瀉和血液透析（主要引起葉酸缺乏）；⑤其他，包括藥物和遺傳性因素等。這五個方面原因的詳細(xì)情況見表1，其中第一個至第三個為常見原因。在我國，第二個原因中由內(nèi)因子缺乏所致者很少見；第三個原因中，由惡性腫瘤、甲狀腺亢進(jìn)和（或）造血亢進(jìn)所致者為少見情況（尤其是由維生素B12缺乏所致者），生理性維生素B12需求量增加或利用增加者也屬臨床少見情況。
這五大原因中，缺乏由攝入過少或利用過低所致者稱為原發(fā)性缺乏，其他為繼發(fā)性缺乏或條件性缺乏。
表1 巨幼細(xì)胞貧血的五大原因
原因分類
葉酸缺乏或利用不良性
維生素B12缺乏或利用不良性
攝入不足
膳食營養(yǎng)差、缺少蔬菜攝入、長期嗜酒、嬰兒期未加輔食等
膳食營養(yǎng)差、缺少動物食品攝入、嚴(yán)格素食者
需求增加
妊娠及哺乳、嬰幼兒生長及青少年發(fā)育期、溶血性貧血、甲亢、白血病、剝脫性皮炎等
妊娠及哺乳、嬰幼兒生長及青少年發(fā)育期
吸收減少
慢性腸炎（如克羅恩?。⒖漳c手術(shù)、乳糜瀉及麥膠病、服用某些藥物（抗驚厥藥、抗
結(jié)核藥、抗瘧疾藥、葉酸拮抗藥），某些先天性酶缺乏癥（如缺乏5,10-甲基四氫葉酸還
原酶）
1. 胃酸缺乏，不能有效釋放與食物蛋白結(jié)合
的維生素B12（老年人、萎縮性胃炎和胃
部分切除后）
2．內(nèi)因子缺乏，不能有效促進(jìn)維生素B12吸
收（全胃切除、胃黏膜損傷和萎縮，以及
少見的惡性貧血、先天性內(nèi)因子缺乏癥）
3．胰蛋白酶缺乏，不能有效釋放與R蛋白
結(jié)合中的維生素B12（罕見于嚴(yán)重的慢性
胰腺疾病）
4．小腸疾患（細(xì)菌過度生長和魚絳蟲寄生，
掠奪維生素B12造成吸收減少，回腸炎癥
（如Crohn?。?、手術(shù)切除和腫瘤性浸潤
，藥物導(dǎo)致吸收障礙（二甲雙胍），先天
性選擇性維生素Ｂ12吸收不良（家族性
巨幼細(xì)胞貧血）
丟失過多
長期血液透析、慢性腹瀉等
利用障礙
葉酸拮抗劑（甲氨蝶呤、三氨蝶呤、三甲氧
畢二氨嘧啶、乙胺嘧啶、乙醇）
給予麻醉藥一氧化二氮（氧化亞氮）、先天性運鈷蛋白II缺乏癥、先天性維生素B12代謝酶缺乏癥
葉酸和維生素B12的生理需要量與貧血
貧血乃是由于葉酸和（或）維生素B12缺乏持續(xù)存在以至不足以維持幼紅細(xì)胞DNA正常合成（產(chǎn)生細(xì)胞巨幼變）并發(fā)生無效造血和溶血時出現(xiàn)，當(dāng)骨髓出現(xiàn)細(xì)胞巨變時，外周血血紅蛋白（Hb）濃度絕大多數(shù)已降至80~90g/L以下。一半以上患者的血紅蛋白濃度在60g/L 以下。
正常成人的葉酸每日需要量約為50~70μg，體內(nèi)平均貯存量約為5mg（通常只貯存2~3個月的生理用量）（表2）。由于機(jī)體貯存的葉酸量少，如以正常飲食改為低葉酸飲食（每日5μg），經(jīng)過4個月即可發(fā)生MA。因此，在生理需要量增加（如妊娠、哺乳、嬰兒期）、病理性需要量增加（如生長快速的惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)）情況下，需要量是正常的3~6倍以上，較易發(fā)生葉酸缺乏性MA；此外，攝入不足也易于發(fā)生葉酸缺乏的MA。
正常成人維生素B12的每日需要量在2~5μg以下，且維生素B12的貯存量（5mg）更為充足（可以供機(jī)體使用5年甚至更長），故由維生素B12缺乏發(fā)生的MA通常需要更長時期，臨床上通常是多年隱匿性吸收不良的結(jié)果，且隨著患者的年齡增長而越發(fā)多見。
現(xiàn)在，源于消化系統(tǒng)慢性疾病或胃腸道手術(shù)后所致維生素B12缺乏的中老年患者M(jìn)A，比葉酸缺乏性MA日益增多，是突顯的社會經(jīng)濟(jì)學(xué)演變現(xiàn)象。
因此，葉酸和維生素B12的生理需要量增加，尤其是葉酸，可以通過事先評估而給予適當(dāng)?shù)难a充進(jìn)行預(yù)防。在葉酸和維生素B12缺乏的早期患者，可以無明顯貧血和形態(tài)學(xué)所見，稱為亞臨床狀態(tài)。
表2 維生素B12和葉酸的生物學(xué)和劑量
來源
每日需要量
身體儲存
引起缺乏時間
補充劑量, 口服
腸外補充
維生素B12
細(xì)菌→肉類植物
1~3 μg
2~5 mg
5~10 年
2 mg/d
1 mg/月
葉酸
植物→肉類
>50μg
5 mg
2~3 月
1 mg/d
5 mg/次
除了紅系細(xì)胞外，骨髓粒系細(xì)胞和巨核細(xì)胞亦出現(xiàn)巨幼變和無效生成并導(dǎo)致外周血WBC和PLT減少，但它們受損的程度常比紅系受累的程度為輕。
檢查的實用方法
在臨床檢查與評估的前提下，診斷MA的主要方法是血常規(guī)（確定貧血和貧血的可能性質(zhì)）、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（確定增生性無效性造血及其細(xì)胞巨變）與血液維生素B12和葉酸檢查（確定是維生素B12缺乏還是葉酸缺乏性）。
需要注意的是MA患者中，少數(shù)維生素B12缺乏者血清含量檢測結(jié)果正常；葉酸缺乏者，由于血清葉酸水平對葉酸的攝入量敏感，一次富含葉酸的飲食可以使之明顯升高。其中，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查是重要的，因骨髓有核細(xì)胞出現(xiàn)典型而顯著的巨變是MA最顯著的病理改變。
其他方法中，有鑒別診斷意義和療效監(jiān)測價值且經(jīng)濟(jì)實用的有血清同型半胱氨酸水平和甲基丙二酸（MMA）水平測定，前者維生素B12缺乏和葉酸缺乏時均增高，后者僅在維生素B12缺乏時增高，即這兩項指標(biāo)都升高時是維生素B12缺乏癥，同型半胱氨酸水平升高和MMA水平正常為葉酸缺乏癥（表3）。
用維生素B12治療后的5~10天內(nèi)，升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢復(fù)正常；由葉酸缺乏所致的MA用葉酸治療后，升高的同型半胱氨酸水平恢復(fù)正常。給予藥理劑量的葉酸可以改善維生素B12缺乏所致的血液學(xué)異常，但不能使升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢復(fù)正常，也不能改善（相反，可起促進(jìn)作用）其神經(jīng)精神癥狀。
給予藥理劑量的維生素B12不能減低葉酸缺乏引起的高同型半胱氨酸水平。因此，在短期治療后復(fù)查血清MMA水平和同型半胱氨酸水平，可以得到更多對診斷和療效有評估或監(jiān)測的信息。
表3 巨幼細(xì)胞貧血患者典型血清指標(biāo)
指標(biāo)
參考區(qū)間
維生素B12缺乏
葉酸缺乏
維生素B12
200~900pg/ml
降低*
正常
葉酸
2.5~20ng/ml
正常
降低*
甲基丙二酸
70~270nmol
升高
正常
同型半胱氨酸
5~16μmol
升高
升高
*可以是參考區(qū)間的低值
也有一些指標(biāo)，如紅細(xì)胞葉酸濃度能準(zhǔn)確反映體內(nèi)葉酸的貯備量，不受短期葉酸攝入量的影響，但由于檢測方法和方法中的問題會影響檢測結(jié)果。內(nèi)因子抗體和Schilling試驗（維生素B12吸收試驗）是用于維生素B12缺乏的病因檢查，與維生素B12缺乏本身無關(guān)，應(yīng)用范圍較為狹?。▽ι袩o維生素B12缺乏而試驗異常的病人，可以指示患者需要終生服用的意義），且方法相對麻煩和不經(jīng)濟(jì)。組氨酸負(fù)荷試驗、脫氧尿嘧啶抑制試驗等都是幾乎不被臨床采用的方法。
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