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膽囊癌的臨床分期與術(shù)式選擇

孫備，張廣權(quán)

中國(guó)實(shí)用外科雜志 2016 Vol.36(10) : 1031-1036

手術(shù)治療是膽囊癌惟一可能治愈的方式，而具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)膽囊癌臨床分期而定。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）聯(lián)合發(fā)布的TNM 分期在各種膽囊癌分期方法中應(yīng)用最廣，對(duì)治療方案的選擇及預(yù)后的判斷有著重要的意義。

膽囊癌；TNM 分期；外科手術(shù)

中圖分類號(hào)：R6  文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后極差。手術(shù)治療是膽囊癌惟一可能治愈的方式，手術(shù)方式的選擇應(yīng)視腫瘤臨床分期而定，合理術(shù)式對(duì)病人的預(yù)后具有重要意義。本文就膽囊癌常用臨床分期及膽囊癌外科治療方法作一闡述。

1 膽囊癌的臨床分期

膽囊癌的分期方法較多，臨床應(yīng)用混亂，在評(píng)價(jià)預(yù)后、選擇術(shù)式上存在差異。目前膽囊癌較為常用的分期系統(tǒng)有3 個(gè)：Nevin 分期、日本膽道外科學(xué)會(huì)（Japanese Society of Biliary Surgical，JSBS）分期及TNM（tumor-node-metastasis）分期。

Nevin 分期［1］為Nevin 依據(jù)腫瘤組織浸潤(rùn)和擴(kuò)散的范圍，提出的膽囊癌臨床病理學(xué)分期。具體分為5 期3 級(jí)：Ⅰ期，腫瘤侵犯膽囊黏膜內(nèi)層；Ⅱ期，侵犯黏膜下和肌層；Ⅲ期，侵犯膽囊壁全層；Ⅳ期，侵犯膽囊壁全層伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅴ期，侵犯或轉(zhuǎn)移至肝及其他部位。Ⅰ～Ⅲ級(jí)分別為高、中、低分化癌。1990 年Donohue 等［2］對(duì)Nevin 分期進(jìn)行改良，將局部侵犯劃入Ⅲ期，而將非鄰近肝組織受累視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，歸為Ⅴ期。因簡(jiǎn)單實(shí)用，易于理解記憶，Nevin 分期曾被廣泛應(yīng)用。然而，該分期并未對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，即忽略了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)術(shù)式選擇及病人預(yù)后的影響，而越來(lái)越多的研究證實(shí)，膽囊癌早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人預(yù)后更差。Nevin 分期中Ⅰ～Ⅲ期均不涉及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅Ⅳ期描述淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且未對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步分組，對(duì)晚期膽囊癌術(shù)式選擇及預(yù)后判斷指導(dǎo)意義較弱。因此，Nevin 分期現(xiàn)已較少應(yīng)用。

JSBS 分期系統(tǒng)為JSBS 制定的膽囊癌分期標(biāo)準(zhǔn)，于20 世紀(jì)80 年代提出并逐步改進(jìn)，2003 年推出了JSBS 分期第5 版［3］。JSBS 分期將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為4 站，根據(jù)腫瘤侵犯膽囊壁的程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況將膽囊癌分為4 期（見表1［4］）：Ⅰ期，腫瘤局限于膽囊壁黏膜層或肌層；Ⅱ期，膽囊管及膽總管淋巴結(jié)（n1）轉(zhuǎn)移和（或）腫瘤侵犯肌層周圍結(jié)締組織；Ⅲ期，肝十二指腸韌帶、胰頭周圍、肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（n2）轉(zhuǎn)移和（或）侵透膽囊壁漿膜層/肝十二指腸韌帶右側(cè)緣；Ⅳ期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同時(shí)還將腫瘤發(fā)生的位置，是否侵犯血管、膽管等加以區(qū)別。JSBS 分期系統(tǒng)雖較Nevin 分期更為詳細(xì)，但在臨床應(yīng)用中仍有不足之處。JSBS 關(guān)于淋巴結(jié)詳細(xì)分站的初衷是為幫助判斷預(yù)后，但有文獻(xiàn)指出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至第1、2 站或手術(shù)清掃第1、2 站淋巴結(jié)的病人預(yù)后相似［5］，且淋巴結(jié)分站過(guò)細(xì)，不便于理解記憶與臨床應(yīng)用。此外，該分期將有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者列入Ⅱ期，而臨床中，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人很少長(zhǎng)期無(wú)瘤存活，與臨床實(shí)際不符，故JSBS 分期臨床較少使用。

TNM 分期由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer，UICC）聯(lián)合發(fā)布，綜合考慮腫瘤侵犯膽囊壁的深度（T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）情況，利用全面的數(shù)據(jù)研究，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。于2010 年推出第7 版TNM 分期，將膽囊癌分為0～Ⅳ期（見表1）：0 期，原位癌；Ⅰ期，腫瘤侵及黏膜或肌層；Ⅱ期，腫瘤侵及肌層周圍結(jié)締組織，但未突破漿膜層或侵及肝臟；Ⅲ期，膽總管周圍、肝動(dòng)脈、門靜脈旁（N1）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，和（或）腫瘤侵透漿膜，或直接侵犯1 個(gè)鄰近器官；Ⅳ期：胰頭周圍、腹主動(dòng)脈、下腔靜脈、腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈周圍（N2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）腫瘤侵及門靜脈、肝動(dòng)脈主干及2 個(gè)以上鄰近器官。相較第6 版，第7 版TNM 分期［6-8］主要有以下更新：（1）膽囊管癌歸入膽囊癌討論；（2）將淋巴結(jié)分成2 站，分別作為ⅢB（N1）及ⅣB（N2）期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）T3 納入Ⅲ期，不能根治性切除者T4 歸入Ⅳ期。更新后的TNM 分期，雖未將影像學(xué)檢查及腫瘤分子生物學(xué)方面的指標(biāo)考慮在內(nèi)，但強(qiáng)調(diào)了腫瘤侵犯膽囊壁深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)治療方案選擇和預(yù)后判斷的影響［9］，較適用于臨床，目前臨床應(yīng)用廣泛。

2 膽囊癌的術(shù)式選擇

根治性手術(shù)是治療膽囊癌的最佳方式，亦是膽囊癌病人獲得長(zhǎng)期生存惟一可能的方法［10］。根治性手術(shù)有多種，包括單純膽囊切除術(shù)、膽囊癌根治性切除術(shù)和膽囊癌擴(kuò)大根治性切除術(shù)，除此之外還有膽囊癌姑息性切除術(shù)、膽道內(nèi)外引流術(shù)等姑息性治療方式。能否實(shí)施手術(shù)、采取何種手術(shù)以及手術(shù)范圍的大小均取決于膽囊癌進(jìn)展的程度，而TNM 分期詳盡易懂，可為臨床醫(yī)生選擇術(shù)式提供最佳依據(jù)，故本文依據(jù)TNM 分期對(duì)膽囊癌術(shù)式選擇進(jìn)行討論。

2.1 0 期及Ⅰ期膽囊癌

對(duì)于膽囊癌TNM 分期的0 期及Ⅰ期中的T1aN0M0 期，僅需實(shí)施單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治性切除，無(wú)須行擴(kuò)大手術(shù)。但術(shù)中須注意膽囊的完整切除，如發(fā)生膽囊破裂及膽汁泄漏，極有可能發(fā)生腫瘤播散，使早期膽囊癌轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谏踔立羝谀懩野淮送膺€須確保膽囊管切緣陰性。注意以上2 點(diǎn)，可使該類病人5 年存活率達(dá)到100%［11］。對(duì)于T1bN0M0 期病人的手術(shù)方式尚存爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為單純膽囊切除術(shù)即可［12-13］，另外一些學(xué)者支持行根治性切除［14］。筆者認(rèn)為對(duì)于此期膽囊癌應(yīng)行根治性切除術(shù)，其原因有二：一是膽囊壁近肝面沒有漿膜層，位于肝面的膽囊癌易侵犯至肝臟，且單純膽囊切除會(huì)遺留部分膽囊床組織，難以保證腫瘤的完整切除；二是膽囊壁肌層及漿膜層間具有豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，膽囊癌有早期淋巴轉(zhuǎn)移可能，單純膽囊切除術(shù)腫瘤復(fù)發(fā)較多，亦有文獻(xiàn)報(bào)道T1b 期腫瘤行單純膽囊切除1 年存活率僅為50%［15］。因此，筆者認(rèn)為對(duì)于T1b期腫瘤應(yīng)聯(lián)合膽囊床2 cm 的肝臟楔形切除并行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

2.2 Ⅱ期及Ⅲ期膽囊癌

由于膽囊的靜脈回流90%是通過(guò)肝臟第Ⅳ、Ⅴ段的門靜脈，加之膽囊壁近肝面漿膜層缺如，因此，Ⅱ期膽囊癌施行根治性切術(shù)十分必要［16-17］，切除范圍包括：聯(lián)合部分肝臟的腫瘤整塊切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃，必要時(shí)可解剖性切除Ⅳb 與Ⅴ段。對(duì)于此期膽囊癌的外科治療，國(guó)際上已基本達(dá)成共識(shí)，根治性切除可明顯改善病人5 年存活率［16-17］。值得注意的是，從臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)［18］來(lái)看，T2 期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比T1 期明顯升高，而根據(jù)TNM 分期，T2 期膽囊癌若發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)歸屬ⅢB 期，提示預(yù)后不良。Sasaki 等［19］報(bào)道對(duì)于T2 期膽囊癌，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人與存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的5 年存活率分別為90.9%及37.0%，因此，術(shù)中清掃的淋巴結(jié)必須通過(guò)病理學(xué)檢查明確有無(wú)轉(zhuǎn)移，以便更好地判斷預(yù)后。

Ⅲ期分為ⅢA（T3N0M0）與ⅢB（T1-3N1M0）。ⅢA 期腫瘤侵透漿膜層直接侵犯肝臟和（或）一個(gè)鄰近器官，其主要手術(shù)方式為膽囊癌根治性切除術(shù)，即解剖性肝切除（Ⅳb 及Ⅴ段）聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃，如果肝臟受侵的范圍較大或有大血管受累，肝切除的范圍相應(yīng)擴(kuò)大。若腫瘤同時(shí)侵犯肝外其他器官，如胃、十二指腸、結(jié)腸、胰腺、腸系膜等，則須行膽囊癌擴(kuò)大根治性切除，即聯(lián)合器官切除，并行相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。ⅢB 期膽囊癌合并肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)更加強(qiáng)調(diào)淋巴結(jié)清掃。如果能達(dá)到R0 切除，Ⅲ期膽囊癌病人的5 年存活率可達(dá)63%～67%［5］，故對(duì)于Ⅲ期膽囊癌亦應(yīng)積極行根治性手術(shù)，力爭(zhēng)做到R0 切除，以改善病人預(yù)后。

2.3 Ⅳ期膽囊癌

Ⅳ期膽囊癌的外科治療是膽囊癌治療中的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，術(shù)式選擇存在極大爭(zhēng)議。Ⅳ期膽囊癌分為Ⅳ A（T4N0-1M0）和Ⅳ B（T1-4N2M0，T1-4N1-2M1）。對(duì)于ⅣA 期，既往多主張行姑息性治療［20］，但最近有學(xué)者建議行膽囊癌擴(kuò)大根治性切除術(shù)，甚至肝胰十二指腸切除術(shù)（hepatopancreatoduodenectomy，HPD），并報(bào)道晚期膽囊癌行HPD 達(dá)到R0 切除可將病人5 年存活率提高到52.7%［21］。筆者認(rèn)為Ⅳ期膽囊癌病人年齡普遍偏大，常伴有黃疸等并發(fā)癥，基礎(chǔ)狀態(tài)較差，而HPD 損傷過(guò)大，并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)34% ～70%［22-25］，其可行性仍須更多臨床研究證實(shí)。故選擇該術(shù)式前須充分評(píng)估病人狀態(tài)，權(quán)衡利弊，不可盲目為之。而ⅣB 期膽囊癌存在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)論手術(shù)范圍多大都難以達(dá)到根治性切除的效果，行HPD 手術(shù)5 年存活率僅為3%，故應(yīng)選擇姑息性切除及內(nèi)、外引流術(shù)，旨在解除感染、梗阻等癥狀，改善肝功能，提高病人的生存質(zhì)量。

3 膽囊癌治療中其他值得注意的問(wèn)題

3.1 膽囊癌誤診與漏診

雖然0～Ⅱ期膽囊癌治療后效果較好，但令人遺憾的是，因膽囊癌早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入晚期階段，預(yù)后較差。因此，避免膽囊癌的誤診及漏診，提高早期診斷率對(duì)改善膽囊癌預(yù)后具有重要意義。

目前膽囊癌的病因尚不十分清楚，但膽囊結(jié)石的機(jī)械性及慢性炎性刺激致使膽囊上皮異常增生，進(jìn)而發(fā)生癌變?yōu)槟懩野┑闹饕呶Ｒ蛩亍９P者認(rèn)為對(duì)于膽囊結(jié)石病人出現(xiàn)以下情況應(yīng)積極行膽囊切除術(shù)，以避免膽囊癌的發(fā)生：（1）年齡≥60 歲，尤其是女性。（2）膽囊結(jié)石病史超過(guò)10 年。（3）膽囊結(jié)石直徑＞2.0 cm 或充滿型結(jié)石。（4）膽囊頸部嵌頓結(jié)石。（5）膽囊壁局限性增厚。（6）膽囊結(jié)石疼痛由間斷性轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性。（7）合并膽囊息肉樣病變。（8）陶瓷膽囊。（9）萎縮性膽囊炎或膽囊壁鈣化［26］。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，膽囊息肉樣病變的檢出率顯著提高，但臨床醫(yī)生不應(yīng)僅滿足于膽囊息肉樣病變的診斷，同時(shí)應(yīng)意識(shí)到其癌變的可能。有文獻(xiàn)報(bào)道了膽囊息肉樣病變癌變的三個(gè)高危因素：年齡≥60 歲、息肉直徑≥10 mm和寬基廣蒂［27］，故對(duì)于此類型的息肉應(yīng)做好復(fù)查或行膽囊切除術(shù)避免其癌變。

3.2 意外膽囊癌的處理

意外膽囊癌指因膽囊炎或膽囊結(jié)石等良性疾病而行膽囊切除術(shù)，術(shù)中及術(shù)后發(fā)現(xiàn)膽囊癌，發(fā)生率為1%～2%，占所有膽囊癌的50%左右［27］。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的廣泛應(yīng)用，意外膽囊癌發(fā)生率明顯增加，故明確其治療方式具有重要意義。意外膽囊癌80%以上為Ⅰ期和Ⅱ期［28-30］。對(duì)于Tis 及T1a 期意外膽囊癌，單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治性切除，不必?cái)U(kuò)大手術(shù)或再次手術(shù)。對(duì)于T1b 期意外膽囊癌的治療存在爭(zhēng)議，一些學(xué)者認(rèn)為單純膽囊切除術(shù)足以滿足根治性治療的目的；另有部分學(xué)者認(rèn)為約有16%的T1b 期腫瘤伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，須再次行聯(lián)合淋巴結(jié)清掃的根治性手術(shù)［31］。而對(duì)于病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為T2、T3 期的意外膽囊癌，AJCC 第7 版膽囊癌分期中明確提出應(yīng)再次手術(shù)行根治性切除，避免腫瘤殘余，手術(shù)方式為解剖性肝切除（Ⅳb 和Ⅴ段或右半肝）。

綜合比較3 種膽囊癌分期系統(tǒng)，TNM 分期更為詳盡合理，為臨床醫(yī)生合理選擇術(shù)式提供了重要依據(jù)，極大地推動(dòng)了膽囊癌分期治療的發(fā)展。盡管在膽囊癌的分期治療上仍存爭(zhēng)議，但實(shí)踐證明規(guī)范的膽囊癌分期治療可明顯改善病人的預(yù)后。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)不斷完善膽囊癌分期，根據(jù)分期選擇合理術(shù)式，以期進(jìn)一步改善膽囊癌病人的預(yù)后。

（2016-05-08 收稿）