撰文 | 丁零
責(zé)編 | winner
新冠猝然來襲后，各家藥企肩負(fù)歷史重任緊急應(yīng)戰(zhàn)。在各種應(yīng)急戰(zhàn)略中，藥物再利用/老藥新用（Drug Repurposing）不失為一捷徑：抗病毒老藥瑞德西韋和法拉匹韋等率先下場，抗痢疾藥物磷酸氯喹也不甘示弱。
其實老藥新用并不是什么新玩法，廣為人知的偉哥（西地那非）和培健（米諾地爾）都是經(jīng)典案例。20世紀(jì)80年代，偉哥最早出沒江湖時，本被輝瑞寄予厚望，一心將其培養(yǎng)成心絞痛“殺手”，無奈其功力不足，輝瑞只能選擇召回。令人費解的是，召回令發(fā)布后，參與偉哥試用的客官竟支支吾吾不愿退貨，輝瑞調(diào)查后才發(fā)現(xiàn)，原來偉哥有讓男人威武的神力。
有句調(diào)侃的話，大意是說，世上最賺錢的生意本質(zhì)上無外乎“老人怕老，小孩怕傻，女人怕難看，男人怕不行，窮人怕沒錢，富人怕返貧”。發(fā)現(xiàn)偉哥的秘密之后，輝瑞可偷著樂了，順勢而為啟動了針對陽痿患者的臨床實驗，將這一重磅藥物（Blockbuster）推向市場。在造福廣大男同胞的同時，輝瑞自己數(shù)錢也數(shù)到手軟。
米諾地爾和偉哥的發(fā)家史驚人相似：成為生發(fā)明星前，米諾地爾最早推出是針對潰瘍的，可惜療效不理想。后來初次和公眾見面是以降壓藥的身份，名為敏樂啶，接下來又逐漸被發(fā)現(xiàn)有生發(fā)奇效，最終才迎來了培健的面世。
除此之外，有著“神藥”盛譽的阿司匹林、肉毒桿菌保妥適等，也是老藥新用的頂級玩家。阿司匹林就不用說了，相傳在公元前400年，古希臘神醫(yī)希波克拉底就曾經(jīng)利用柳樹皮幫助消除疼痛。直到19世紀(jì)德國研究人員才從柳樹皮中提取水楊苷，經(jīng)德國拜耳制藥公司的研究者對相關(guān)的水楊酸分子進(jìn)行化學(xué)修飾，最終將其命名為“阿司匹林”，可以廣泛用于止痛、消腫、降溫等，之后又被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有預(yù)防心肌梗死、癌癥，治療血栓、痛經(jīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等功效。
保妥適同樣風(fēng)光無限，一舉拿下凍齡、治療下肢痙攣、偏頭疼和尿失禁等多個殊榮。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主屠呦呦先生發(fā)現(xiàn)的青蒿素，也潛力無限，除治療瘧疾外，在動物實驗中也解鎖了抗哮喘、敗血癥、關(guān)節(jié)炎等新功能。
相比開發(fā)全新藥，老藥新用亮點不少。有關(guān)藥物研發(fā)，業(yè)內(nèi)人士有個自嘲的說法，叫作“三個十”，也就是說，一款新藥上市大概需要10年時間，投入約10個億，但成功率只有10%。對抗癌藥來說，形勢更為慘淡，成功率只有區(qū)區(qū)5%左右[1]。因此，這幾年老藥新用的概念在抗癌藥板塊引發(fā)了不少熱議。
老藥新用打法不同，不但省時（6年）省錢（3億）[2]，成功率還高（25%）[3]，聽起來是不是既廉價又不失創(chuàng)新？在下結(jié)論前，我們先調(diào)出幾個抗癌藥案例，用事實說話。
機緣巧合的發(fā)現(xiàn)
雙硫侖（Disulfiram）是一種歷史悠久的解酒藥，1949年獲批上市，70年安全保障。酗酒者服用雙硫侖后再喝酒，會引發(fā)諸如惡心、頭痛等不適癥狀，從而被勸退。那雙硫侖作為解酒藥，和癌癥有什么關(guān)系呢？
故事要從一位38歲的女性乳腺癌患者說起?；颊叽_診時已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，命不久矣。之后由于種種原因，這名患者借酒消愁，成為重度酗酒者。無奈之下，醫(yī)生停止所有癌癥療法，給她開了雙硫侖，勸她不管怎么樣，至少把酒給戒了。
出乎意料的是，這名患者不但活了10年，最后死因也不是癌癥，而是因為醉酒從窗戶跌落。更令人咋舌的是，尸體解剖發(fā)現(xiàn)，她的骨腫瘤竟然神奇地消失了[4]。
無獨有偶，頂級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項重磅研究，分析了丹麥24萬例癌癥患者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)服用雙硫侖的患者，比停止服用雙硫侖的患者死亡率降低了34%[5]。不僅如此，文章還首次解開了謎團(tuán)：原來雙硫侖會干擾泛素化蛋白降解系，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞不能及時清理垃圾，垃圾越積越多，自然就不堪重負(fù)一命嗚呼了（參考閱讀，點擊標(biāo)題可查看：《癌細(xì)胞大殺器，20年浮沉練就“化骨綿掌”擊退腫瘤》）。
事實上，一項針對轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌臨床的實驗發(fā)現(xiàn)，雙硫侖與化療聯(lián)用時，比單獨接受化療生存期更長[6]。遺憾的是，針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)卻并不理想[7]。所以，雙硫侖能否真正出圈成為抗癌藥物，目前還不能蓋棺定論。
馬拉韋羅（maraviroc）作為CCR5拮抗劑，是一款2007年獲批上市的抗艾滋病藥。CCR5是艾滋病毒進(jìn)入人體宿主細(xì)胞的橋梁，馬拉韋羅的作用是堵在橋頭，阻礙艾滋病毒侵入人體。
但馬拉韋羅的用處遠(yuǎn)不止于此，因為CCR5和癌癥也息息相關(guān)。
在人體先天免疫系統(tǒng)里，有支隊伍叫巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞什么都好，就是有點兒墻頭草：當(dāng)它是M1型時，可以攻擊癌細(xì)胞，但轉(zhuǎn)變成M2時，卻成為癌細(xì)胞幫兇，協(xié)助其逃避T細(xì)胞進(jìn)攻。根據(jù)巨噬細(xì)胞的習(xí)性，科學(xué)家們靈機一動：如果有種藥物能將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成M1，化敵為友，那就可以拉攏巨噬細(xì)胞一起對付癌細(xì)胞了！
而CCR5剛好是M2與M1轉(zhuǎn)換的主要開關(guān)，于是科學(xué)家就用馬拉韋羅小試牛刀，沒想到，果然CCR5被馬拉韋羅阻斷后，癌細(xì)胞附近的M2型巨噬細(xì)胞乖乖轉(zhuǎn)化為友軍M1了。
趁熱打鐵，在早期臨床試驗中，馬拉韋羅作為抗癌藥物已初見療效。有圖有真相：接受馬拉韋羅后（右圖），左圖中的腫瘤已經(jīng)消失[8]。
患者馬拉韋羅治療前后肺轉(zhuǎn)移瘤影像圖[8]
當(dāng)然，這只是一個十幾人的小臨床試驗，大型試驗中能否復(fù)制還得拭目以待。
白菜價就能買到抗癌藥？
雖然沒有阿司匹林名氣大，作為降糖一把好手的二甲雙胍也后生可畏，再加上其防衰老潛力[9]，“神藥”氣質(zhì)逐漸養(yǎng)成。盡管頭頂光環(huán)，但二甲雙胍卻非常親民：2020年國家藥品集采后，最低報價直接跳水降到1.5分錢，簡直是名副其實的“白菜價”。這么便宜的藥，如果能抗癌，豈不是患者的福音？
二甲雙胍抗衰老機制示意圖。圖片來源：[9]
我們先回顧下二甲雙胍的發(fā)跡史。
二甲雙胍和名為山羊豆的草本植物息息相關(guān)，原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞。早在中世紀(jì)，山羊豆就被用來治療鼠疫、蛇咬等，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量。最重要的是，山羊豆可以改善消渴（指多飲、多尿、尿甜等綜合癥狀），這也是將山羊豆和降糖聯(lián)系起來的紐帶。如今山羊豆遍布世界各地，入鄉(xiāng)隨俗又有了 “法國紫丁香（French lilac）”“西班牙紅豆草（Spanish sanfoin）”“意大利艾鼬（Italian fitch）”等別稱。
山羊豆。圖片來源：維基百科
早在1772年，山羊豆就被用來改善糖尿病癥狀，19世紀(jì)中下葉，科研人員發(fā)現(xiàn)山羊豆富含“胍”類化合物，于是開展了各種“胍”類提取合成的嘗試。一直到1918年，C.K.Watanabe在動物體內(nèi)驗證了山羊豆堿（雙甲胍類藥物的前身）有降糖功能，但無奈肝毒性太大無法上臨床[10]。
1922年，化學(xué)家Emil Werner和James Bell首次成功合成二甲雙胍[11]，之后德國科學(xué)家們又初步證實其有降糖作用。無奈生不逢時，勁敵胰島素的出現(xiàn)讓二甲雙胍倍受冷落。
直到20世紀(jì)50年代，隨著胰島素廣泛應(yīng)用，因其引發(fā)低血糖、耐胰島素等問題發(fā)生，胰島素的局限性被逐漸認(rèn)識到之后，二甲雙胍才重見天日。1956年，Jean Sterne開啟二甲雙胍的臨床研究，并將其形象地命名為Glucophage（意為葡萄糖食者）。1958年，該藥在英國獲批上市。
然而，同期上市的“胍家兄弟”還有苯乙雙胍，降糖效果比二甲雙胍更勝一籌[12]，因此二甲雙胍很快又被打入冷宮，后來還因為苯乙雙胍的乳酸中毒事件無辜躺槍，一度徘徊在退市邊緣。
盡管如此，Jean Sterne仍堅持不懈，繼續(xù)積累更多臨床數(shù)據(jù)。時隔近40年后，二甲雙胍于1995年成功在美國上市。1998年，二甲雙胍又迎來了一場漂亮的翻身仗：歷時20年的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）數(shù)據(jù)如虎添翼，不但充分證實了二甲雙胍的降血糖作用，還暗示其能夠保護(hù)心血管，于是二甲雙胍開始風(fēng)靡全球，并于2005年得到國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的官方認(rèn)證。IDF直接在其發(fā)布的《指南》里白紙黑字標(biāo)注了二甲雙胍作為2型糖尿病藥物治療的基石。
時至今日，二甲雙胍已成為全球應(yīng)用廣泛的降糖藥，年銷售額近30億美元，然而它的傳奇并沒有就此止步。
進(jìn)入21世紀(jì)，各國開展了大小規(guī)模不一的二甲雙胍回顧性研究[13]，探索長期服用二甲雙胍是否更不容易患上癌癥，以及患上癌癥后生存期是否可以拉長。比如2012年發(fā)表的一項涉及2萬余糖尿病患者的研究顯示，二甲雙胍可顯著降低癌癥死亡率和發(fā)病率[14]。而2013年也有研究宣稱，二甲雙胍可降低前列腺癌復(fù)發(fā)的可能性和死亡率[15]。
不過回顧性研究是一種由果及因的方法，難免存在偏倚。舉個例子，有這么一個回顧性研究，對象是4名癌癥患者，張三、李四、王二和麻子，目標(biāo)是研究服用3年以上二甲雙胍是否能降低癌癥死亡率。
張三服用1年二甲雙胍后去世，李四服用3年后狀態(tài)還不錯，王二和麻子都沒有服用二甲雙胍，王二癌癥去世，麻子活得好好的?，F(xiàn)在問題來了，如果張三服用3年二甲雙胍是不是能逆轉(zhuǎn)死亡命運？這自然是無從得知的。如果能，那服用二甲雙胍的存活率是100%，而對照組只有50%。如果不能，兩組就沒有區(qū)別，存活率都是50%。這就是所謂的永生偏倚（immortal-time based bias）。
因此，回顧性研究只能提供線索作為參考，是驢子是馬還是得靠臨床實驗拉出來溜溜。那二甲雙胍在臨床上的表現(xiàn)如何呢？很可惜，現(xiàn)階段結(jié)果并不統(tǒng)一，部分顯示了初步療效[16-18]，有些并沒啥用[19, 20]。至于其中原因，和癌癥類型、臨床設(shè)計、聯(lián)用策略等都有關(guān)系。
在二甲雙胍被證實有抗癌療效前，千萬別貪便宜就去當(dāng)小白鼠嘗試，畢竟還是有惡心、腹瀉、嘔吐等副作用的。
毒藥之逆襲
砒霜（學(xué)名三氧化二砷）可是中國古代有名的“毒藥之王”，毒死過武大郎，也是近年來宮斗劇中經(jīng)常出鏡的道具之一。
三氧化二砷成為抗癌藥物，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)功不可沒。1969年，哈醫(yī)大派遣醫(yī)生赴黑龍江省林甸縣巡回醫(yī)療意外發(fā)現(xiàn)，一位曾經(jīng)放棄治療的食道癌晚期患者病狀莫名有了極大改善。經(jīng)了解后得知，患者服用了含有三氧化二砷的民間偏方（此說法有待考證）。
之后，哈醫(yī)大藥師韓太云制成含有三氧化二砷的混合注射液，后被稱為“癌靈1號”。哈藥大張亭棟、韓太云等先后于1973年、1979年發(fā)表文章，進(jìn)一步明確了三氧化二砷對白血病，尤其是急性早幼粒白血病的療效。
從中藥理念到國際認(rèn)可的治療方案，中間必須邁過的考驗就是弄明白作用機制。多位中國科學(xué)家齊心協(xié)力，不但逐步確定了三氧化二砷抗癌機理（靶向PML-RARα融合蛋白），也用規(guī)范化的臨床實驗助力三氧化二砷得到國際認(rèn)可，畢竟兩年生存率達(dá)到99%的優(yōu)秀表現(xiàn)讓人不得不服，之后依次在歐盟和美國獲批[21, 22]。
中國科學(xué)家歷時幾十年的努力，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的推進(jìn)下，成功將砒霜這款用了上千年的老方子進(jìn)階成抗癌良藥，惠及全世界患者。
沙利度胺曾經(jīng)是一個臭名昭著的藥物。
早在1957年，沙利度胺在德國上市，獲批用于治療孕婦嘔吐。雖然控制嘔吐效果明顯，但上萬名孕婦服用沙利度胺卻意外產(chǎn)下“海豹胎”，即鰭狀肢體的畸形嬰兒，著實得不償失。
新生嬰兒 (A) 和新生兔 (B) 母體在懷孕期間攝入沙利度胺后的嚴(yán)重畸形。圖片來源：[23]
當(dāng)洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家Gilla Kaplan向新基（Celgene）建議開發(fā)沙利度胺時，爭議頗大，可以想見，換做誰都會覺得一萬個不靠譜。但當(dāng)時新基代表人Sol Barer吃驚歸吃驚，聽完Kaplan有理有據(jù)的陳述后，慢慢改變了看法，決定放手一搏，開發(fā)沙利度胺。
Kaplan對沙利度胺的信心從何而來呢？事實上，20世紀(jì)60年代以色列醫(yī)生就開始嘗試用沙利度胺治療麻風(fēng)和其他疾病，且效果都不錯。盡管意識到沙利度胺的巨大潛力，但Kaplan知道憑一己之力無法完成產(chǎn)業(yè)化，必須得有強有力的工業(yè)界合作伙伴，于是他瞄準(zhǔn)了新基，也成就了和Barer歷史性的會晤。
對這一“豪賭”，新基很多內(nèi)部人士和華爾街分析師都持懷疑態(tài)度。Barer頂住各方壓力，終于在1998年拿到沙利度胺的獲批證書，用于治療麻風(fēng)病。然而，該藥上市后依舊坎坷不斷。為了避免再次出現(xiàn)悲劇，F(xiàn)DA對沙利度胺處方管制非常謹(jǐn)慎，要求醫(yī)生必須按照嚴(yán)格流程，女性患者在治療過程中需進(jìn)行妊娠測試。
此外，各方社會輿論隨之而來：沙利度胺受害者協(xié)會負(fù)責(zé)人Randolph Warren發(fā)文表示強烈抗議，他公開表示，“我們永遠(yuǎn)不會接受一個有沙利度胺存在的世界”[24]。加之麻風(fēng)病在美國幾乎絕跡，沙利度胺的前途看上去異常慘淡。
兵來將擋，峰回路轉(zhuǎn)，機智的新基利用管制嚴(yán)這把雙刃劍將仿制藥排擠在外，進(jìn)而獲得議價權(quán)。他們鼓勵醫(yī)生超適應(yīng)癥（off label）使用沙利度胺治療癌癥患者，不但得以擴展市場，還收集了臨床證據(jù)為轉(zhuǎn)型成抗癌藥做了鋪墊[25]。最終在2006年，沙利度胺獲得FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。
同時，新基這位好伯樂，馬不停蹄地繼續(xù)尋找新一代沙利度胺來取長補短，將來那度胺等推向市場，成為吸金大品種。幾代沙利度胺加在一起，表現(xiàn)好的時候曾給新基帶來了100多億美元的年收益。
結(jié)語
老藥新用可縮短研發(fā)時間、降低成本、減少風(fēng)險，一方面為退休老藥提供了再就業(yè)的機會，另一方面也給越過安全性這道坎卻倒在療效這個坑的在研藥開辟了新戰(zhàn)場。
縱觀以上老藥新用的故事不難發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)來自臨床上的“偶然發(fā)現(xiàn)”。砒霜和沙利度胺雖取得一定的成功，但其他案例要么臨床樣本太小，要么必須與其他藥物聯(lián)用，要么療效不突出，隔靴掻癢不帶勁，要么回顧性實驗有偏倚，總體表現(xiàn)還差臨門一腳。
伴隨新技術(shù)的發(fā)展，尤其是多通量篩選和多組學(xué)研究，為更精準(zhǔn)，細(xì)節(jié)，系統(tǒng)了解疾病機理奠定了基礎(chǔ)，因此老藥新用得已逐漸擺脫“運氣盲盒”的尷尬處境。就癌癥領(lǐng)域而言，老藥新用的公開數(shù)據(jù)庫（https://www.anticancerfund.org/en/redo-db）已經(jīng)列出了356個潛在藥物。
老藥新用數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)來源：Anticaner Fund
當(dāng)然，老藥新用也不是一點兒缺點都沒有，其中最關(guān)鍵是專利風(fēng)險，畢竟老藥往往過了專利期，周邊專利保護(hù)力度有限，很難鼓勵制藥公司押注在這興許根本不賺錢的買賣。因此，政府和公共資源的支持必不可少。比如英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）和 國家促進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心 （NCATS）都與大型藥企達(dá)成協(xié)議，說服他們從管道中挑選出終止開發(fā)的化合物，給學(xué)術(shù)界公開足夠的信息來確定是否可以老藥新用。
此外，新一代藥物都經(jīng)過高度優(yōu)化，選擇性要求越來越高，對如此“專一”的藥物來說，老藥新用意外驚喜的概率也會有所降低。
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