來源：臨床麻醉學(xué)雜志/北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科
骨科手術(shù)涉及范圍廣、創(chuàng)傷大，常導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，由此可能導(dǎo)致術(shù)后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)延遲、住院時(shí)間延長、心腦血管意外等不良事件，也可能擾亂自身免疫系統(tǒng)、影響睡眠質(zhì)量和導(dǎo)致術(shù)后譫妄等。而疼痛作為第五大生命體征，日益引起臨床的關(guān)注，減輕患者疼痛可以加速康復(fù)，減少不良事件，由此臨床對術(shù)后鎮(zhèn)痛的完善提出了更高的要求。
目前骨科手術(shù)常用的鎮(zhèn)痛方法包括：靜注阿片類藥物鎮(zhèn)痛、硬膜外局麻藥鎮(zhèn)痛、外周神經(jīng)阻滯及傷口局麻藥浸潤鎮(zhèn)痛等。對于脊柱手術(shù)等，除了非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）外，通過靜脈給予阿片類藥物是主要的鎮(zhèn)痛手段，但是靜脈途徑給藥存在用藥劑量大、鎮(zhèn)痛效果不足以及術(shù)后劇烈惡心嘔吐的缺點(diǎn)。
1979年，Wang等首先發(fā)現(xiàn)人體鞘內(nèi)注射嗎啡（intrathecal morphine，ITM）可以緩解急性的劇烈疼痛，從此鞘內(nèi)注射阿片類藥物開始用于各類手術(shù)的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。鞘內(nèi)注射局麻藥也可以作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的選擇，但是存在藥效持續(xù)時(shí)間短、下肢運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間長以及術(shù)后尿潴留、延長患者住院時(shí)間等缺點(diǎn)。與局麻藥比較，阿片類藥物鞘內(nèi)注射起效早、消退遲，是更理想的鞘內(nèi)注射藥物。
1.阿片類藥物鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛的機(jī)制
阿片類藥物鎮(zhèn)痛已經(jīng)有數(shù)百年的歷史，但是阿片類藥物鞘內(nèi)注射的鎮(zhèn)痛機(jī)制仍存在一定爭議。1979年，《柳葉刀》首先報(bào)道硬膜外單次注射嗎啡2mg可以緩解患者急性及慢性疼痛，并認(rèn)為嗎啡硬膜外注射后可以擴(kuò)散至蛛網(wǎng)膜下腔，并直接作用于脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞的特異性阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。目前，阿片類藥物鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛機(jī)理的主流觀點(diǎn)是阿片類藥物作用于脊髓背角膠質(zhì)區(qū)的突觸前及突觸后阿片類受體，通過與G蛋白結(jié)合，抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起鉀離子通道的激活及降低電壓依賴型鈣離子通道，最終降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。
2.適合鞘內(nèi)注射的阿片類藥物
幾乎所有的阿片類藥物鞘內(nèi)注射都可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但是其藥代動(dòng)力學(xué)存在差異。如果靜脈給藥，芬太尼的藥效強(qiáng)度是嗎啡的100倍，舒芬太尼是嗎啡的1000倍。但是如果鞘內(nèi)給藥，當(dāng)達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度時(shí)，嗎啡的用量僅為芬太尼的2～4倍，為舒芬太尼的10倍，親脂性阿片類藥物（如阿芬太尼、芬太尼及舒芬太尼）比親水性藥物（如嗎啡、二氫嗎啡酮）藥效強(qiáng)度弱。也就是說，阿片類在脊髓的生物利用度與其類脂溶解度相反，即親水類阿片類藥物（如嗎啡、二氫嗎啡酮）生物利用度高，而脂類阿片類藥物（如阿芬太尼、芬太尼及舒芬太尼）生物利用度低。另外，阿片類藥物的作用持續(xù)時(shí)間也與親脂性有關(guān)，親脂性越低，藥效持續(xù)時(shí)間越長。
嗎啡：由于嗎啡具有親水性，其生物利用度高，可能是最適合鞘內(nèi)注射的藥物，也是FDA最早批準(zhǔn)可以用于硬膜外及鞘內(nèi)注射的阿片類藥物。鞘內(nèi)單次注射嗎啡起效時(shí)間為1～2h，達(dá)峰時(shí)間約5～10h，持續(xù)時(shí)間12～24h。
既往研究顯示，鞘內(nèi)注射嗎啡0.1mg可以有效用于剖宮產(chǎn)及腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛。創(chuàng)傷更大的手術(shù)則需要更大劑量的嗎啡才能取得良好的鎮(zhèn)痛效果，比如膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)需要0.3mg、大血管手術(shù)需要7μg/kg。由于藥效持續(xù)時(shí)間長，嗎啡鞘內(nèi)注射有可能導(dǎo)致遲發(fā)性呼吸抑制。研究顯示，嗎啡的呼吸抑制及嗜睡呈劑量相關(guān)性，2.5mg比1mg嗎啡的抑制作用強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長，0.3～1mg嗎啡鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛效果明顯，且呼吸抑制作用不明顯。
目前認(rèn)為，蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡的推薦劑量為0.075～0.15mg，硬膜外給藥推薦劑量為2.5～3.75mg。
芬太尼：芬太尼的親脂性是嗎啡的580倍，因此芬太尼從腦脊液進(jìn)入脊髓的吸收速度更快，清除速度也更快。芬太尼的清除率（27μg·kg－1·min－1）是嗎啡（2.8μg·kg－1·min－1）的10倍。研究顯示，L3～L4間隙硬膜外給予芬太尼1mg/kg，10min即可擴(kuò)散至腦脊液中，其達(dá)峰時(shí)間為10～30min，維持時(shí)間在1～4h。由于維持時(shí)間短，芬太尼鞘內(nèi)注射更適合短時(shí)鎮(zhèn)痛（如分娩鎮(zhèn)痛等）。
Kim等發(fā)現(xiàn)，在分娩鎮(zhèn)痛時(shí)單純鞘內(nèi)給予左旋布比卡因3mg 芬太尼20μg比單純給予羅哌卡因3mg的鎮(zhèn)痛時(shí)間長［（122±56）minvs（87±41）min）］，鎮(zhèn)痛平面高（T5～6vsT8），不全鎮(zhèn)痛發(fā)生率低（73%vs97%）。值得注意的是，與嗎啡比較，芬太尼在腦脊液的神經(jīng)根擴(kuò)散不明顯，因此發(fā)生呼吸抑制的幾率較低。
舒芬太尼：舒芬太尼的脂溶性更高，作用機(jī)制與芬太尼類似。對舒芬太尼鞘內(nèi)注射的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔注射舒芬太尼后，血漿濃度迅速升高，而且在注射后1.5～2h時(shí)，血漿濃度明顯高于硬膜外給藥途徑。
既往舒芬太尼多與局麻藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。Abrishamkar等對30例行腰椎間盤切除的患者給予舒芬太尼0.05μg/kg鞘內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)舒芬太尼鞘內(nèi)注射患者的VAS評分明顯降低，而尿潴留等不良反應(yīng)兩組無明顯差異。Fournier等發(fā)現(xiàn)，芬太尼40μg或舒芬太尼7.5μg鞘內(nèi)注射可以為下肢全髖關(guān)節(jié)置換提供滿意的鎮(zhèn)痛效果，并且鎮(zhèn)痛時(shí)間分別為（214±120）min和（241±102）min，同時(shí)不良反應(yīng)少。而舒芬太尼2.5μg與0.5%布比卡因15mg聯(lián)合鞘內(nèi)注射，可以維持下肢骨科手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，而且與芬太尼25μg比較，其麻醉維持時(shí)間明顯延長，平均血氧飽和度明顯升高，不良反應(yīng)及運(yùn)動(dòng)阻滯平面則無明顯差異。
3.阿片類藥物鞘內(nèi)注射在不同骨科手術(shù)中的應(yīng)用
青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸手術(shù)：特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者手術(shù)時(shí)間長，創(chuàng)傷大，術(shù)后疼痛十分劇烈。Blackman等于1991年首次在33例11～16歲行腰椎加壓融合手術(shù)的特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者縫合傷口前給予嗎啡10μg/kg鞘內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)31例患兒在術(shù)后8～40h內(nèi)VAS評分明顯降低，30名患兒于麻醉結(jié)束后15min內(nèi)恢復(fù)了自主呼吸，5例患兒僅有輕微呼吸抑制，證實(shí)嗎啡鞘內(nèi)注射可以為脊柱矯形手術(shù)提供安全滿意的鎮(zhèn)痛，且惡心及呼吸抑制在可控范圍內(nèi)。
Ibach等繼續(xù)對ITM的作用時(shí)間進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)縫合傷口前給予嗎啡鞘內(nèi)注射后，青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者術(shù)后12h以內(nèi)阿片類藥物的用量均明顯少于術(shù)后13～24h的用量［（15.9±1.7）mgvs（23.0±12.5）mg）］，說明嗎啡鞘內(nèi)注射的鎮(zhèn)痛作用可以維持至術(shù)后12h。Lesniak等則通過對256例患兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡鞘內(nèi)注射的術(shù)中出血量明顯減少［（655.8±323.0）mlvs（1793.1±964.3）ml］，平均輸血量明顯減少［（293.7±170.9）mlvs（701.4±492.5）ml］，超過基礎(chǔ)值20%的血壓波動(dòng)幅度減少（14.8%vs28.1%）。
Tripi等的研究則發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性脊柱側(cè)凸手術(shù)切皮前給予嗎啡鞘內(nèi)注射，術(shù)中使用瑞芬太尼的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量并不增加，說明嗎啡鞘內(nèi)注射可以緩解瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺超敏。
脊柱退行性病變手術(shù)：脊柱退行性疾病包括腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥等。椎間減壓融合手術(shù)是目前臨床廣泛應(yīng)用的治療脊柱退行性病變的手術(shù)方法之一。后路椎體的融合手術(shù)為了取得良好的暴露術(shù)野，常需要切除廣泛的軟組織及牽拉擴(kuò)張肌肉組織，而且患者多有長時(shí)間的慢性疼痛病史，因此術(shù)后疼痛通常十分劇烈。
對于脊柱手術(shù)，過去通常采用硬膜外阻滯并置管鎮(zhèn)痛，但由于該操作需要放入內(nèi)置導(dǎo)管，增加了術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且通過硬膜外管持續(xù)給予阿片類藥物，其藥物擴(kuò)散更加廣泛，而且增加了呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。與其他手術(shù)不同的是，后路減壓固定融合手術(shù)會(huì)在術(shù)中打開硬脊膜，因此外科手術(shù)醫(yī)師可以在術(shù)中直接向蛛網(wǎng)膜下腔單次注射藥物。既往許多研究者對于此類操作做了探索。
1985年，O'Neill等首次研究了嗎啡鞘內(nèi)注射對于腰椎椎間盤突出及腰椎管狹窄患者的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)嗎啡1mg鞘內(nèi)注射，可以使得患者術(shù)后疼痛減輕、鎮(zhèn)痛藥物追加劑量減少，同時(shí)低血壓、惡心嘔吐、呼吸抑制無明顯差異，認(rèn)為嗎啡鞘內(nèi)注射的鎮(zhèn)痛效果明顯，但是瘙癢的發(fā)生率高，其安全性仍需進(jìn)一步研究。Hida等對78例行后路頸椎椎板成形術(shù)的脊髓型脊椎病患者觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予嗎啡0.3mg腰椎鞘內(nèi)注射，術(shù)后7d內(nèi)患者的VAS評分明顯降低，而不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，證明嗎啡鞘內(nèi)注射對于頸椎后路椎板成形術(shù)也有較滿意的鎮(zhèn)痛效果。
Araimo等對微創(chuàng)后路腰椎手術(shù)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)更小劑量的嗎啡0.1mg即可使患者的VAS評分低于靜脈使用嗎啡（5±2）mg患者，同時(shí)12h內(nèi)尿潴留、下肢感覺異常、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，而且兩組均無惡心嘔吐及瘙癢的發(fā)生，表明即使是低劑量的嗎啡鞘內(nèi)注射也具有臨床鎮(zhèn)痛效果。研究顯示，嗎啡5μg/kg鞘內(nèi)注射可以使脊柱矯形手術(shù)患者術(shù)后VAS評分明顯降低，且鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡2μg/kg。但是，適合腰椎后路手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的嗎啡劑量及給藥時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步研究。
下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)：關(guān)節(jié)置換常導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，目前常用的鎮(zhèn)痛方式主要包括股神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛、靜脈鎮(zhèn)痛、局部浸潤鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥和多模式鎮(zhèn)痛等。由于鞘內(nèi)用藥特殊的作用機(jī)理，阿片類藥物鞘內(nèi)注射具有其他鎮(zhèn)痛方式無法達(dá)到的鎮(zhèn)痛效果。Kilckaya等發(fā)現(xiàn)，芬太尼25μg與嗎啡0.1mg分別與布比卡因0.75mg聯(lián)合鞘內(nèi)注射，均可以有效緩解髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后疼痛，而且芬太尼注射組鎮(zhèn)痛時(shí)間更長。
Rathmell等發(fā)現(xiàn)嗎啡0.2mg鞘內(nèi)注射聯(lián)合患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵可以為下肢髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者提供滿意的鎮(zhèn)痛效果，患者術(shù)后其他鎮(zhèn)痛藥物劑量減少，對膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)沒有不良影響。研究還發(fā)現(xiàn)，將酮酪酸復(fù)合嗎啡鞘內(nèi)注射，可以將嗎啡的鎮(zhèn)痛時(shí)間從7h延長至15h，同時(shí)不引起更多的不良反應(yīng)。由于大劑量的嗎啡鞘內(nèi)注射有可能導(dǎo)致瘙癢的發(fā)生率增高，目前ITM并不單獨(dú)應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，而是作為腰麻或者外周神經(jīng)阻滯其他鎮(zhèn)痛方式的補(bǔ)充。
Kunopart等發(fā)現(xiàn)，低劑量嗎啡（0.1、0.2、0.3mg）鞘內(nèi)注射配合股神經(jīng)鎮(zhèn)痛，術(shù)后患者VAS評分更低，鎮(zhèn)痛藥消耗量更少。Kaczocha等還發(fā)現(xiàn)，與單純腰麻給予0.5%布比卡因12～15mg的患者比較，術(shù)前給予嗎啡0.2mg鞘內(nèi)注射，行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)后4h的疼痛程度減輕，阿片類藥物使用量減少，大麻素分泌減少，顯示了ITM輔助鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢，其機(jī)制可能與內(nèi)源性的阿片受體可以對內(nèi)源性的大麻素系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)。
Biswas等發(fā)現(xiàn)嗎啡0.1mg鞘內(nèi)注射聯(lián)合0.5%羅哌卡因30ml收肌管注射可以使全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者術(shù)后48h疼痛程度減輕，阿片類藥物用量減少，同時(shí)不影響患者的術(shù)后功能恢復(fù)。因此，低劑量的嗎啡鞘內(nèi)注射可以作為其他鎮(zhèn)痛方式的補(bǔ)充，在不增加不良反應(yīng)的情況下，提高下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者舒適度。
下肢骨折手術(shù)：由于大劑量阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致系列并發(fā)癥，因此ITM在下肢骨折手術(shù)中僅作為一般鎮(zhèn)痛方式的補(bǔ)充或者作為慢性疼痛的治療。
Machino等對50例下肢骨折的患者研究發(fā)現(xiàn)，與單純給予布比卡因比較，布比卡因聯(lián)合嗎啡鞘內(nèi)注射，可以使患者12h以內(nèi)的VAS評分降低，第一次追加鎮(zhèn)痛藥物的時(shí)間延后，術(shù)后使用其他鎮(zhèn)痛藥物的劑量減少;雖然術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Martínez等發(fā)現(xiàn)嗎啡0.5mg鞘內(nèi)注射可以引起羊駝術(shù)后長達(dá)60min的呼吸抑制（2～4）次/分，而且需要納洛酮0.3mg拮抗，提示ITM時(shí)，需謹(jǐn)慎使用較大劑量嗎啡并保持嚴(yán)密監(jiān)測。Shaladi等發(fā)現(xiàn)，嗎啡鞘內(nèi)注射可以有效緩解骨質(zhì)疏松椎體骨折患者的慢性疼痛，并且改善生活質(zhì)量，對靜脈給藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可以選擇連續(xù)的鞘內(nèi)泵注嗎啡。
總之，在嚴(yán)密監(jiān)測下，適當(dāng)劑量嗎啡鞘內(nèi)注射可以作為骨折手術(shù)患者及骨折慢性疼痛的輔助鎮(zhèn)痛手段。
既往研究顯示，阿片類藥物的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，各種阿片類藥物在超過一定劑量后均會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。阿片類藥物鞘內(nèi)注射的常見不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、便秘、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制以及意識水平降低，阿片類藥物的主要鎮(zhèn)痛作用是在大腦和脊髓中的μ受體介導(dǎo)的，而不良反應(yīng)則是由于這些區(qū)域外μ受體激活引起。
目前，減輕阿片類藥物鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)的主要手段是盡量減少藥物的使用劑量。研究表明，有些外周阿片類拮抗劑能夠在不影響鎮(zhèn)痛的情況下阻斷阿片類藥物的不良反應(yīng)。Reichle等發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物鞘內(nèi)注射的同時(shí)給予甲基納曲酮，可以在不影響鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，使惡心嘔吐、便秘、瘙癢、腸梗阻及尿潴留等反應(yīng)明顯減輕。Floettmann等研究表明，口服Movantik可以減輕阿片類藥物引起的便秘，同時(shí)保留其鎮(zhèn)痛作用。另外，研究顯示，5-羥色胺受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑均可以用于緩解阿片類藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐。
綜上所述，在合適劑量下，阿片類藥物鞘內(nèi)注射的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果明顯，且各種不良反應(yīng)一般可通過對癥治療得到有效緩解。阿片類藥物鞘內(nèi)注射可用于脊柱及下肢等骨科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛，但是最佳劑量和給藥時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步明確。
